4.5.1. Обоснование режима отбора образцов и кинетика гуморального иммунного ответа

Оценка иммуногенности должна быть частью клинических исследований, поскольку высока значимость ее корреляции с клинической эффективностью и безопасностью применения препарата. При проведении клинического исследования необходимо оценивать иммуногенность у всех субъектов исследования, а не ограничиваться лицами с клинической симптоматикой (то есть обследовать только тех пациентов, у которых заподозрено изменение профиля безопасности или эффективности). В дополнение к запланированному периодическому отбору образцов у пациентов необходимо взять дополнительные образцы в случае возникновения каких-либо симптомов и при подозрении на развитие нежелательного иммунного ответа.

На развитие иммунного ответа на терапевтический белок влияют такие факторы, как доза, режим дозирования и тактика лечения (как это указано в подразделе 4.1 настоящей главы). В связи с этим режим отбора образцов для обнаружения иммунного ответа необходимо адаптировать и подобрать индивидуально для каждого препарата с учетом его характеристик, включая фармакокинетические свойства. Необходимо всегда исследовать образцы, полученные до введения лекарственного препарата. Поскольку необходимо оценивать общую частоту проявления иммуногенности для данного препарата по всем показаниям, желательно, чтобы режимы отбора образцов были сопоставимыми с указанными режимами в других клинических исследованиях, что позволит обеспечить возможность прямого сравнения частоты появления антител к препарату. Любые отклонения от этого принципа должны быть обоснованы. Заявители должны попытаться стандартизировать режимы отбора образцов, проведения анализа, определения и т.д., принимая во внимание опыт работы с подобными лекарственными препаратами. Во время лечения образцы всегда следует брать до очередного введения препарата, поскольку остаточное содержание действующего вещества в плазме может искажать результаты количественного определения (как это указано в подразделе 4.3 настоящей главы). Для обеспечения надлежащего качества исследуемого материала необходимо создать соответствующие условия хранения и транспортировки образцов.

Частота отбора образцов, а также сроки и объем проводимых анализов должны быть обоснованы, они зависят от степени риска, установленного в отношении конкретного лекарственного препарата, и возможных клинических последствий. В режиме необходимо предусмотреть регулярный отбор образцов и спланировать его таким образом, чтобы можно было отличить временно серопозитивных субъектов от пациентов со стойким образованием антител. Для определения общей иммуногенности препарата в заданных условиях необходимо учитывать результаты и тех и других. В частности, набольшее значение имеет стойкий иммунный ответ, поскольку у пациентов со стойким формированием антител более вероятно развитие клинических последствий, влияющих на эффективность и безопасность, тогда как транзиторный гуморальный иммунный ответ может в последующем разрешиться без дальнейших последствий.

В отношении препаратов, предназначенных для длительного применения при хронических заболеваниях, может потребоваться изучение динамики и продолжительности наблюдаемого иммунного ответа. Усилия исследователей должны быть направлены на сбор данных о возможных изменениях характеристик антител с течением времени, например, изменение не-нейтрализующей активности антител на нейтрализующую и по возможности у каждого конкретного пациента. При планировании клинической программы по изучению иммуногенности необходимо в каждом отдельном случае, например, при оценке степени риска, учитывать возможные последствия нежелательного иммунного ответа при долгосрочном применении. Более частый отбор образцов обычно практикуется на ранних этапах лечения, когда у пациентов обычно наблюдается самый высокий риск выработки антител. Поскольку долгосрочное лечение с большей вероятностью приводит к развитию иммунного ответа, в клинических исследованиях необходимо предусмотреть отбор образцов и на более поздних этапах лечения. Для препаратов, предназначенных для длительного непрерывного лечения, на предрегистрационном этапе необходимо получить данные по оценке иммуногенности в течение 1 года. Любые отклонения необходимо полностью обосновать, например, более короткой экспозицией или различным объемом данных в связи с несколькими путями введения. Если предусмотрены разные пути введения, на этапе подачи заявления о регистрации лекарственного препарата заявитель должен обосновать подход к оценке иммуногенности при всех путях введения. В зависимости от свойств лекарственного препарата и возможных рисков, обусловленных развитием нежелательного иммунного ответа, может потребоваться изучение достаточного количества экспозиций лекарственного препарата.

Для определения стойкости иммунного ответа по возможности необходимо провести анализ образцов, полученных после завершения терапии. Со временем содержание антител к терапевтическому белку у пациентов, у которых они изначально образовались, может снижаться, однако возможна обратная картина, например, если лекарственный препарат обладает иммунодепрессивными свойствами и за счет этого подавляет иммунный ответ, в том числе в отношении себя.

Если применимо, заявитель должен в составе регистрационном досье представить врачам инструкцию, как работать с пациентами, у которых снизилась эффективность, например, увеличить дозу, сократить интервал между введениями или прекратить лечение.

Результаты иммунологических исследований необходимо включить в общую характеристику лекарственного препарата.