5.1.1. Дизайн (программа) исследования

Основной целью фармакокинетических исследований, результаты которых представляются в регистрационном досье биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата, является сопоставимость фармакокинетики биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата с фармакокинетикой оригинального (референтного) лекарственного препарата у достаточно чувствительной и однородной популяции. Считается, что в этом случае снижается вариабельность и, следовательно, размер выборки, необходимый для подтверждения эквивалентности, что позволяет облегчить интерпретацию результатов.

У здоровых добровольцев может отмечаться более низкая фармакокинетическая вариабельность, поскольку по сравнению с пациентами мишень-опосредованный клиренс у них играет меньшую роль. В связи с этим (по возможности) для получения важных сведений о биоаналогичности рекомендуется провести исследование с однократным введением препарата у здоровых добровольцев. С фармакокинетической точки зрения в целях всесторонней характеристики ФК-профиля, включая фазу поздней элиминации, предпочтительно провести перекрестное исследование с однократным введением. Ввиду длительного периода полувыведения МкАТ и потенциального влияния на иммуногенность может потребоваться проведение исследования с параллельным дизайном.

При токсическом механизме действия или при недостаточности сведений для установления биоаналогичности исследование у здоровых добровольцев может быть нецелесообразным. В этом случае предпочтительно провести исследование у пациентов. Если исследование с однократным введением у пациентов нецелесообразно, проводят исследование с многократным введением.

Может возникнуть необходимость проведения ФК-исследования у популяции, отличной от той, у которой будет подтверждаться аналогичность по клинической эффективности, поскольку наиболее чувствительная популяция для сравнения ФК-характеристик может отличаться от популяции, в которой наиболее целесообразно подтверждать аналогичность эффективности и безопасности. В этом случае в рамках исследования клинической эффективности рекомендуется определять популяционные ФК-параметры, поскольку такие данные могут дополнить совокупную базу данных по подтверждению сопоставимости.

Основываясь на всестороннем изучении научной литературы в части чувствительности исследования и возможности распространения ФК-результатов на прочие клинические показания, утвержденные для оригинального (референтного) МкАТ, необходимо полностью обосновать выбор популяции для ФК-исследования.

Если ФК-исследование у здоровых добровольцев проводится с целью дополнительного подтверждения биоэквивалентности, в рамках клинических исследований у пациентов рекомендуется осуществлять сбор вспомогательных ФК-данных, которые могут служить веским обоснованием аналогичности ФК-свойств.

На подготовку плана ФК-анализа могут оказать влияние следующие факторы.

Характеристики заболевания и пациентов. К факторам, которые могут повлиять на выбор популяции пациентов, относятся: возраст типичной манифестации заболевания и возрастной диапазон (поскольку в более молодом возрасте вероятность сопутствующей патологии ниже), объем предыдущего лечения, сопутствующая терапия и уровень экспрессии антигена (которая может зависеть от стадии заболевания). В отношении МкАТ, применяющихся как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с иммунодепрессантами или химиотерапии, в целях снижения источников вариабельности целесообразно проводить сравнительное ФК-исследование в условиях монотерапии. Однако в некоторых случаях целесообразно включать в популяцию пациентов, получающих первую линию терапии или адъювантную терапию на ранних этапах рака при низкой опухолевой нагрузке. В таких случаях МкАТ, как правило, вводят в составе комбинированной терапии.

Фармакокинетические характеристики оригинального (референтного) МкАТ. Фармакокинетика противоопухолевых МкАТ может носить зависимый от времени характер, поскольку после многократного введения опухолевая нагрузка может измениться (например, вследствие увеличения периода полувыведения при многократном введении), что требует учета при планировании исследования.

Наличие двух механизмов клиренса (зависимого и не зависимого от мишени может повлиять на количество необходимых исследований. Если мишень-опосредованный клиренс незначим, как правило, достаточно одного ФК-исследования. Если оригинальное (референтное) МкАТ элиминируется с помощью как мишень-опосредованного, так и неопосредованного механизмов, необходимо подтвердить сопоставимость фармакокинетики, при которой каждый из механизмов клиренса преобладает: рекомендуется провести одно исследование у здоровых добровольцев на предмет мишень-неопосредованного клиренса и одно вспомогательное исследование у пациентов, которое может являться частью исследования эффективности и быть направлено на установление сопоставимости по мишень-опосредованному клиренсу.

В отношении мишеней МкАТ, включающих рецепторы, экспрессируемые на опухолевых клетках и которые подвергаются шеддингу, в целях установления исходной сопоставимости сравниваемых групп рекомендуется измерять содержание сброшенных рецепторов до начала и при необходимости в ходе проведения исследования. Стратификация по опухолевой нагрузке или сбросу рецепторов (если таковая возможна) позволяет удостовериться в исходной сопоставимости. Целесообразно провести поисковый статистический анализ последующей сопоставимости во временных точках, значимых для составления заключения о ФК-эквивалентности.

Для зарегистрированных по нескольким показаниям МкАТ определять фармакокинетический профиль по каждому из них, как правило, не требуется. Однако, если препарат МкАТ используется в различных областях медицины (например, иммунологии и онкологии), могут потребоваться отдельные ФК-исследования, поскольку в различных областях мишень-опосредованный клиренс может различаться.

Дозы. Фактически тестировать все терапевтические схемы приема препарата (указанные в инструкции по применению) не требуется. Необходимо выбрать наиболее чувствительную дозировку, чтобы выявить потенциальные различия фармакокинетических свойств биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) препаратов. При наличии ограниченных данных о том, какая дозировка является наиболее чувствительной, рекомендуется исследовать низкую или минимальную рекомендуемую терапевтическую дозу, при которой подразумевается, что мишень-опосредованный клиренс еще не достиг максимума, и высокую или максимальную терапевтическую дозу, при которой подразумевается, что доминирует неспецифический механизм клиренса. Исследование однократного введения с минимальной терапевтической дозировкой у пациентов считается наиболее приемлемым для исследования различий мишень-опосредованного клиренса (при наличии).

Пути введения. Если оригинальный (референтный) лекарственный препарат вводится и внутривенно, и подкожно, а биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат предполагается вводить обоими путями, рекомендуется изучить оба пути введения. Однако поскольку анализ подкожного пути введения охватывает как абсорбцию, так и элиминацию, можно отказаться от изучения внутривенного пути введения, если при использовании дополнительных ФК-параметров, например, частичных AUC (в соответствии с разделом 3.1.2), в отношении подкожного пути введения показана сопоставимость и по абсорбции, и по элиминации.