10. Доклиническая разработка

100. Целью доклинических исследований является подтверждение доказательства принципа действия лекарственного препарата и определение его фармакологических и токсикологических эффектов, предсказывающих реакции человека на введение препарата. При проведении доклинических исследований лекарственного препарата, содержащего генетически модифицированные клетки, необходимо учитывать требования к проведению доклинических исследований иных групп высокотехнологичных лекарственных препаратов.

101. Причины для генетической модификации клеток разнообразны и включают в себя, например, внедрение функциональной копии мутированного гена для коррекции генетического заболевания, усиление клеточной активности для производственных или терапевтических целей либо внедрение механизма для элиминации введенных клеток (при необходимости). В соответствии с целью генетической модификации фармакодинамические исследования могут требовать адаптации. В связи с этим необходимо четко указать цель генетической модификации клеток и ожидаемый принцип действия.

102. Если выполнимо, то доклинические исследования необходимо планировать так, чтобы обосновать выбор доз для клинических исследований, путь введения и схему применения. В отношении генетически модифицированных клеток, которые должны пролиферировать in vivo (например, T-клетки с химерным антигенным рецептором (CAR) или модифицированным T-клеточным рецептором (TCR)), доклинические исследования по выбору дозы менее информативны, поэтому выбор дозы должен основываться на комбинированном анализе доклинических данных и на клиническом опыте применения других родственных лекарственных препаратов.

103. В идеальном случае доклинические исследования необходимо проводить на сериях генетически модифицированных клеток, полученных и прошедших контроль качества в соответствии с процессом производства лекарственного препарата для клинических исследований. Если это невозможно (например, при использовании гомологичных продуктов), необходимо оценить ключевые параметры эффективности и безопасности используемых генетически модифицированных клеток и сравнить их с параметрами клеток, получаемых и контролируемых в соответствии с процессом производства лекарственного препарата для клинического применения. Необходимо отметить различия в процессах производства, а также в ключевых параметрах генетически модифицированных клеток и проанализировать их потенциальное влияние на прогностическую ценность данных. Необходимо использовать передовые и квалифицированные методы.

104. Доклинические исследования необходимо проводить на релевантных in vitro, ex vivo или животных моделях, учитывая целевую клеточную популяцию, клинические показания и пути введения лекарственного препарата. Исследования in vivo на животных необходимо тщательно планировать, чтобы обеспечить получение надежных данных, учитывая при этом принципы 3R (замена, улучшение и сокращение). Необходимо избегать любых испытаний на животных, приводящих к неоднозначным данным. По возможности испытания на животных необходимо заменить исследованиями in vitro или ex vivo. С этой целью оптимальны разработка и использование клеточных и тканевых моделей (включая 2D- и 3D-тканевые модели), органоидов и микрофлюидных технологий, моделей in silico или других подходов без использования животных. К использованию животных необходимо прибегать в тех случаях, когда это неизбежно и допустимо. Если выполнимо, то в рамках одного исследования допускается изучить несколько доклинических аспектов характеристик лекарственного препарата. Исследования на животных моделях могут быть осложнены ксенореакциями, вызываемыми иммунной реакцией хозяина на введенные клетки, и (или) видоспецифичностью продукта экспрессии трансгена. В таких случаях преимуществом могут обладать гомологичные животные модели или иммунодефицитные животные. Любая модификация конструкции вектора и (или) клеток-мишеней, осуществляемая для получения гомологичной животной модели, должна быть подробно описана и обоснована по сравнению с лекарственным препаратом.