4.4.2. Чистота и примеси

В соответствии с разделом 4.3 настоящей главы профиль чистоты (примесей) моноклональных антител может быть сложным и требует анализа с помощью совокупности ортогональных методов, для которых необходимо установить индивидуальные и (или) суммарные критерии приемлемости по родственным вариантам. Например, в целях качественного и количественного выявления заряженных вариантов необходимо использовать методы разделения, основанные на гетерогенности заряда.

Необходимо включить хроматографические и (или) электрофоретические методы, способные обнаружить укорочение, диссоциацию и полимеризацию продукта, а также предложить для указанных показателей количественные пределы.

Необходимо уделить особое внимание подтверждению пригодности использованных аналитических методик для контроля содержания мультимеров и агрегатов.

Принимая во внимание, что гликозилирование может оказывать влияние на фармакокинетику препарата и изменять его иммуногенные свойства, для гликозилирования необходимо установить надлежащие критерии приемлемости. Кроме того, такой контроль в дальнейшем позволит подтверждать постоянство серий препарата.

Как следствие, необходимо тщательно подобрать испытания и критерии приемлемости гликозилирования (например, относительные количества G0, G1 и (или) G2 Fc-фрагментов, степеней гликозилирования, фукозилирования и сиалилирования), принимая во внимание предусмотренное и потенциальное влияния этого показателя на биологическую активность в клинической практике (например, наличие функциональных эффекторных функций, ненужных для реализации целевого механизма действия, гликозилирование Fab-фрагмента).

В стратегию контроля необходимо включить контроль значимых производственных примесей. В некоторых случаях, при должном подтверждении, контроль их содержания допускается осуществлять на промежуточном продукте, на соответствующем этапе производственного процесса. Для некоторых примесей, для которых показано, что с помощью процесса производства удается значительно сократить их содержание, стандартные испытания не требуются. Контроль остаточного белка A, БКХ, остаточной ДНК и иных потенциальных остаточных содержаний сред или очистки, как правило, является частью спецификации. Кроме того, такой контроль служит ценным источником информации по постоянству и функционированию процесса производства.