4.3. Клинические исследования

Программа сравнительных клинических исследований эффективности и безопасности должна быть составлена с учетом этапа разработки препарата, характера вносимых изменений и их влияния на показатели качества. Разработчики как правило вносят изменения в процесс производства препарата до его регистрации. Количество дополнительных данных меньше при внесении изменений до проведения подтверждающих клинических исследований, чем при внесении изменений после проведения подтверждающих клинических исследований или регистрации. При планировании клинических исследований, необходимо учитывать следующие варианты внесения изменений в процесс производства:

изменения процесса производства произошли до начала проведения подтверждающих исследований. В этом случае в целях подтверждения того, что имеющиеся доклинические и клинические данные, полученные до изменения, остаются валидными и возможна их экстраполяция на препарат после изменения, как правило, достаточно представить соответствующие результаты физико-химических и биологических (исследований in vitro и in vivo). В некоторых случаях, необходимы доклинические или клинические исследования сопоставимости, например, такие как фармакокинетические исследования с однократным введением;

изменения процесса производства произошли в ходе подтверждающих исследований. Внесение изменений в ходе подтверждающих исследований не рекомендуется, однако при необходимости внесения таких изменений заявителю следует обратиться за консультацией в уполномоченные органы государств-членов;

изменения процесса производства произошли по окончании подтверждающих исследований или после регистрации. Если изменение производства происходит по окончании подтверждающих исследований или после регистрации, как правило, необходимо провести более глубокие исследования сопоставимости, включая физико-химические и биологические исследования in vitro, если необходимо фармакокинетические и (или) фармакодинамические исследования сопоставимости. Если результаты таких исследований сопоставимости не исключают влияния на профиль эффективности и безопасности препарата, могут потребоваться дополнительные клинические исследования. Отступление от этой концепции необходимо обосновать;

имеются дополнительные критерии, влияющие на необходимость представления сравнительных клинических данных. При подготовке и обосновании программы клинических исследований необходимо учесть все значимые данные, включая все результаты ранее проведенных доклинических исследований и клинический опыт, полученный в отношении неизмененного препарата и других препаратов из той же категории, в том числе:

зависимость эффективности и безопасности от дозы (экспозиции);

наличие динамического маркера, который можно использовать в качестве суррогатного маркера клинической эффективности и безопасности;

зависимость этого суррогатного маркера от дозы (экспозиции);

взаимодействие препарата с рецепторами;

механизм действия, специфичный для заболевания;

органы-мишени для проявления активности и токсичности лекарственного препарата;

способ применения лекарственного препарата.