5.1. Фармакокинетические исследования

Сравнительные ФК-исследования, направленные на подтверждение аналогичности ФК-профиля биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов с позиций ключевых ФК-параметров, являются неотъемлемой частью программы разработки биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата.

Дизайн ФК-исследования зависит от различных факторов, включая клинический контекст, безопасность, ФК-характеристики оригинального (референтного) препарата (мишень-опосредованные распределение, метаболизм и элиминация, линейность и нелинейность ФК, временную зависимость, период полувыведения и т.п.), описанных в правилах исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза, утверждаемых Комиссией и иных актах, входящих в право Союза. Биоаналитические методики должны соответствовать своему целевому назначению и быть валидированы в соответствии с правилами исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза.

Перед началом исследования необходимо задать и обосновать границы сопоставимости основных фармакокинетических параметров в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия). В отсутствие специальных критериев обоснованной отправной точкой для планирования сравнительных фармакокинетических исследований биологических лекарственных препаратов могут служить критерии, используемые в стандартных исследованиях биоэквивалентности, изначально разработанные для лекарственных препаратов для приема внутрь, действующие вещества которых получены химическим путем. Однако в отличие от небольших молекул интерпретация исследований биоэквивалентности биологических лекарственных препаратов менее однозначна. В первом случае молекулы признаются идентичными, тогда как для биологических лекарственных препаратов ФК используется с целью обнаружения различий во взаимодействии оригинального (референтного) и биоаналогичного (биоподобного) лекарственных препаратов с организмом. Это значит, что выдерживание 90 процентных ДИ отношений биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом к оригинальному (референтному) лекарственному препарату в пределах заранее установленного обоснованного диапазона приемлемости само по себе может быть недостаточным. При интерпретации аналогичности следует также учитывать расположение и ширину доверительного интервала. Например, потребуется объяснить и обосновать в качестве не препятствующего биоаналогичности диапазон приемлемости статистически значимых различий в 90 процентных ДИ соответствующих фармакокинетических параметров. С другой стороны, если 90 процентный ДИ пересекает заранее установленные границы, заявитель должен объяснить подобные различия и установить их причину. В индивидуальном порядке допускается коррекция на содержание белка, если она заранее предусмотрена и должным образом обоснована с включением результатов испытания оригинального (референтного) и биоаналогичного (биоподобного) лекарственных препаратов в протокол.

Несмотря на то что мишень-опосредованный клиренс представляет большую важность в исследованиях биоаналогичности, его изучение при выраженной вариабельности экспрессии мишени, включая вариабельность во времени, может оказаться невыполнимым. Поскольку ожидается, что исследования in vitro покажут сопоставимое взаимодействие между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и его мишенью (включая FcRn для МкАТ), отсутствие опорного ФК-исследования у целевой популяции допустимо, если дополнительные ФК-данные собраны в исследованиях эффективности, безопасности и (или) ФД-исследованиях, поскольку это позволит более глубоко изучить клиническое влияние вариабельной фармакокинетики и возможные изменения ФК во времени. Этого можно достичь, определяя ФК-профиль у подгруппы пациентов или с помощью популяционной фармакокинетики.

Предпочтительно проведение перекрестного исследования с однократным введением с полным описанием ФК-профиля, включая фазу поздней элиминации. В отношении веществ с длительным периодом полувыведения и (или) высоким риском иммуногенности могут потребоваться параллельные исследования. Дозы в ФК-исследовании сопоставимости в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) с однократным введением у здоровых добровольцев могут быть ниже, чем рекомендуемые терапевтические дозы. ФК-исследования у здоровых добровольцев не всегда выполнимы. В этом случае если исследование с однократным введением не выполнимо, ФК необходимо изучить у пациентов в качестве этапа исследования с многократным введением. Необходимо выбрать чувствительную модель (популяцию), то есть такую, которая обладает меньшим количеством факторов, вызывающих выраженную межиндивидуальную или зависящую от времени вариабельность.

Если оригинальный (референтный) лекарственный препарат вводится внутривенно и подкожно, изучения подкожного пути введения, как правило, достаточно, поскольку он охватывает как абсорбцию, так и элиминацию. Таким образом, допускается не проводить оценку внутривенного введения, если сопоставимость в рамках оценки биоаналогичности (биоподобия) при подкожном пути введения подтверждена как для абсорбции, так и для элиминации. Отказ от проведения ФК-исследования при внутривенном введении необходимо обосновать, например, тем, что константа абсорбции молекулы гораздо меньше константы элиминации (инвертированная кинетика).

Основными параметрами ФК-исследования с однократным введением являются при внутривенном введении и и, как правило, C_max - при подкожном. Необходимо также оценить такие вторичные параметры, как t_max, объем распределения и период полувыведения. Основными параметрами в исследовании при многократном введении являются AUC, усеченная с момента первого введения до второго введения (AUC_0-t), и AUC на протяжении интервала дозирования в равновесном состоянии (AUC_t,ss). Вторичными параметрами являются C_max и C_trough в равновесном состоянии.

В любом ФК-исследовании наряду с ФК-оценкой необходимо определять антитела к препарату, используя соответствующие временные точки взятия образцов.