6.5. Клинические исследования с участием детей младше 12 лет

63. Учитывая отличия реакций на введение препарата у детей и взрослых, необходимо проведение многоцентрового клинического исследования с участием детей. Поскольку встречаемость заболевания гемофилией B более низкая по сравнению с гемофилией A, количество включаемых в исследование детей должно составлять не менее 20, распределенных на 2 возрастные когорты. Как минимум 10 детей должны быть в возрасте от 6 до 12 лет, и как минимум 10 детей - младше 6 лет, которые ранее получали лечение препаратами фактора IX (более 50 дней введения). Клинические исследования, с участием детей младше 12 лет, проводятся только после того, как будет доказана безопасность применения препарата (в течение 50 дней введения) у 10 пациентов в возрасте от 12 лет и старше, которые были включены в исследование, как ранее получавшие лечение пациенты.

64. Клинические исследования с участием детей проводятся поэтапно и начинаются с оценки фармакокинетики (восстановление активности, период полувыведения in vivo, AUC и клиренс) у 10 пациентов каждой возрастной когорты. Для того чтобы адекватно оценить индивидуальный ответ пациента, до введения нового исследуемого препарата фактора IX, должна быть доступна информация о фармакокинетическом профиле ранее вводимого препарата фактора IX ("исторические данные" или результаты недавно проведенного исследования с учетом показателей восстановления и периода полувыведения). Для удобства пациентов количество взятия образцов может быть уменьшено, временные точки для оценки фармакокинетики могут быть следующими: непосредственно перед введением препарата (исходный уровень), через 1 час, 10 часов, 24 часа и 48 часов после введения препарата. В зависимости от свойств препарата фактора IX (например, препарат с удлиненным периодом полувыведения), требуются дополнительные временные точки взятия образцов. В процессе проведения исследований возможны некоторые отклонения от данных указаний, поэтому необходимо зафиксировать точное время фактического взятия образцов после введения препарата и учитывать его при анализе результатов исследования. Оптимальным является проведение анализов образцов крови в центральной лаборатории, что снижает вариабельность результатов исследований.

65. У всех детей, участвующих в исследовании, необходимо контролировать потребление фактора IX (доза/кг для профилактики и терапии (по требованию, например для купирования кровотечения)), а также выработку ингибиторов. Определение ингибиторов должно проводиться в соответствии графиком, представленным в приложении N 3 к настоящей главе. При подозрении на возможность выработки ингибиторов исследования проводятся в соответствии с положениями, изложенными в разделе 5.3 настоящей главы. Для предрегистрационных клинических исследований детей в возрасте 12 лет и старше, ранее получавших лечение, исследование должно продолжаться до тех пор, пока пациенты не получат исследуемый лекарственный препарат как минимум в течение 50 дней введения. В отчет о клиническом исследовании должна быть включена полная информация о всех пациентах, у которых выявлены ингибиторы, с оценкой их клинической значимости, указанием частоты выявления и количества дней введения препарата.

66. Для определения ингибиторов используется метод Бетесда или метод Бетесда в модификации Неймегена, титр ингибиторов указывается в единицах Бетесда (БЕ). Образцы плазмы крови пациентов, у которых выявлены ингибиторы или имеется подозрение на наличие ингибиторов, должны храниться, чтобы в случае необходимости можно было провести дополнительные исследования.

67. В регистрационное досье должны быть включены результаты оценки фармакокинетики (показатели нарастающего восстановления, периода полувыведения in vivo, AUC и клиренса), а также окончательные результаты оценки безопасности и эффективности у 20 детей (в возрасте от 0 до 12 лет), получивших исследуемый препарат в течение 50 дней введения.

68. В пострегистрационные исследования включают пациентов независимо от их возраста, ранее получавших лечение (более 150 дней введения), при условии, что клиническое исследование с участием детей в возрасте младше 12 лет было завершено до регистрации препарата.