Эффективность препаратов фактора IX

84. При изменениях в процессе производства должны быть представлены доказательства, подтверждающие, что внесенные изменения не повлияли на фармакокинетику препарата фактора IX. Указания по данному вопросу приведены в главе 9.2 настоящих Правил и правилах исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Союза.

85. Сравнительное фармакокинетическое исследование препаратов, полученных до и после внесения изменений в процесс производства, должно проводиться с участием, по меньшей мере 12 ранее получавших лечение пациентов, страдающих гемофилией B (фактор IX <= 2%). При проведении исследования необходимо регистрировать такие показатели, как нарастающее восстановление, период полувыведения in vivo, площадь под кривой (AUC) и клиренс. У пациентов должны отсутствовать ингибиторы к фактору IX, и не должно быть спонтанных кровотечений. В исследование могут быть включены пациенты от 12 лет и старше, которым не вводили ни один из препаратов фактора IX в течение как минимум 4 дней (отмывочный период), для исключения его влияния на оцениваемые показатели. Отбор образцов крови следует осуществлять непосредственно перед инъекцией дозы 50 - 75 МЕ/кг препарата фактора IX (исходный уровень), через 10 - 15 минут (временные точки обозначают временной интервал после завершения инфузии), через 30 минут и 1 час. Дополнительными временными точками являются 3, 6, 9, 24, 48 и 50 часов после инфузии. Отбор образцов через 72 часа является дополнительным при условии, что пациент получил не менее 75 МЕ/кг.

86. В зависимости от вида препарата фактора IX (например, с удлиненным периодом полувыведения) могут потребоваться дополнительные временные точки отбора образцов. В клиническом исследовании следует использовать как минимум 3 разные серии препарата, полученные после внесения изменений в процесс производства. Нарастающее восстановление определяется как максимальное содержание фактора, зарегистрированное через 30 минут после инфузии, представленное в МЕ/мл или МЕ/кг.

87. Необходимо регистрировать точное время после инфузии, в которое фактически проводился отбор образцов, и использовать указанные точные значения при анализе результатов конкретных образцов.

88. Пациенты, принимающие участие в фармакокинетическом исследовании, должны продолжать лечение препаратом фактора IX, полученным после внесения изменений в процесс производства, в течение 6 месяцев. Через 3 - 6 месяцев лечения препаратом фактора IX в той же дозе, что и в первом исследовании у пациентов должны быть повторно определены те же фармакокинетические параметры.

89. Если кому-либо из пациентов, участвующих в клинических исследованиях, потребуется хирургическое вмешательство, ответ на лечение препаратом фактора IX должен оцениваться врачом, включая эффективность гемостаза, кровопотерю, потребность в переливаниях крови и развитие тромбоэмболических осложнений.