Фармакокинетические исследования

45. Фармакокинетические исследования должны проводиться, по крайней мере, с участием 12 ранее получавших лечение пациентов (получивших более 150 дневных введений препарата), страдающих гемофилией B (активность фактора IX <= 2% от референтных значений), которые являются иммунокомпетентными (то есть без проявлений иммунодефицита) (у ВИЧ-инфицированных пациентов содержание CD4+ лимфоцитов должно составлять более 200 клеток/мкл). При исследовании должны оцениваться следующие показатели:

возрастающий уровень восстановления активности фактора;

период полувыведения in vivo;

площадь под кривой (AUC) и клиренс.

46. У исследуемых пациентов не должно наблюдаться спонтанных кровотечений и должны отсутствовать ингибиторы. Пациенты не должны быть младше 12 лет и не должны получать инфузионно любой препарат фактора IX в течение, как минимум 4 дней. Для того чтобы оценить индивидуальный ответ пациента, до первого введения нового препарата фактора IX, необходимо проанализировать информацию о фармакокинетике предыдущего препарата фактора IX (данные "исторического контроля") или последние данные о восстановлении активности и периоде полувыведения препарата). Образцы крови необходимо брать непосредственно перед введением препарата фактора IX в дозе 50 - 75 МЕ/кг (исходный уровень), через 10 - 15 минут (время относится к интервалу после завершения инфузии), через 30 минут и 1 час. Дополнительные сроки забора образцов включают 3, 6, 9, 24, 48 и 50 часов после инфузии. Взятие образцов через 72 часа не является обязательным, если пациенту было введена доза не менее 75 МЕ/кг. В зависимости от вида препарата фактора IX (например, препарат с удлиненным периодом полувыведения) точки забора образцов могут быть скорректированы с целью адекватной оценки временного профиля восстановления активности. В исследовании должно быть использовано не менее 3 серий препарата. Необходимо определять показатель восстановления активности фактора зарегистрированное в первый час после инфузии (выражается в [МЕ/мл]) или нарастающее восстановление активности фактора, то есть максимальное содержание фактора, зарегистрированное в первый час после инфузии (выраженное как [МЕ/мл]/[МЕ/кг]).

47. В материалах по результатам клинических исследований должен быть описан метод, используемый для анализа. Оптимально использовать один и тот же метод для оценки содержания фактора IX в лекарственном препарате и образцах плазмы крови пациента. Важно учитывать точный временной интервал после инфузии, в который фактически проводили отбор образцов, и использовать указанные точные значения при анализе результатов.

48. В отчет о клиническом исследовании необходимо включить результаты дополнительного анализа фармакокинетических исследований с учетом массы тела пациентов (нормальный диапазон, избыточная или недостаточная масса тела).

49. Пациенты, принимающие участие в фармакокинетическом исследовании, должны продолжать лечение препаратом после первого исследования. Через 3 - 6 месяцев применения препарата в тех же дозах, что и в первом исследовании, у них должны быть повторно определены те же фармакокинетические параметры. Кроме того, необходимо тестирование образцов на наличие ингибиторов (в соответствии с дизайном исследования, описанном в приложении N 3 к настоящей главе).

50. При проведении исследований необходимо учитывать, что препараты фактора IX выпускаются в разной дозировке, поэтому после восстановления концентрация активного вещества в растворе будет значительно различаться. В связи с этим необходимо исследовать фармакокинетику препарата фактора IX с самой низкой и самой высокой концентрацией, если иное не обосновано.