2.3. Производственный процесс

Хорошо охарактеризованный процесс производства и контроль такого процесса производства обеспечивают получение продукта приемлемого качества на постоянной основе. Подходы к оценке влияния любых изменений производственного процесса зависят от особенностей процесса, самого продукта, знаний о процессе и опыта производителя, а также от данных, полученных при разработке продукта. Следует подтвердить, что контроль измененного процесса обеспечит сходный или более эффективный контроль качества продукта по сравнению с первоначальным процессом.

Необходимо обязательно провести тщательный анализ потенциального влияния планируемых изменений на последующие стадии производства и зависящие от них показатели качества (например, критерии приемлемости, внутрипроизводственные спецификации, внутрипроизводственные испытания, время хранения продукта между производственными стадиями, пределы действия, валидация (оценка)). Такой анализ позволяет выявить испытания, которые необходимо провести в ходе исследований сопоставимости, какие внутрипроизводственные критерии приемлемости или критерии приемлемости на выпуск серии либо аналитические методики требуют пересмотра, а также стадии, на которые не должны повлиять предлагаемые изменения. Например, анализ промежуточных продуктов может выявить потенциальные различия в продукте, что требует оценки пригодности использующихся аналитических методик для выявления таких различий. Решение об исключении из анализа некоторых этапов производственного процесса необходимо научно обосновать.

Если технологический процесс и связанные с ним методы контроля предполагается изменить, необходимо подтвердить, что продукты, полученные до и после внесения изменений, сопоставимы. Для подтверждения сопоставимости следует показать, что специфические промежуточные продукты сопоставимы или измененный процесс может обеспечивать удаление производственных и родственных примесей, включая новые примеси, которые образовались в результате изменения процесса. Если изменения вносятся в процесс производства зарегистрированных лекарственных препаратов, как правило, требуется сравнение с данными о результатах испытаний серий промышленного масштаба.

При анализе процесса производства необходимо учитывать такие факторы, как критичность стадии производственного процесса и предлагаемого изменения, место изменения в производственном процессе и потенциальное влияние изменения на остальные стадии процесса производства, а также характер и степень изменения. Информацию, которая может в этом помочь, можно получить из разных источников: сведения, полученные в исследованиях по разработке, исследованиях по валидации или оценке (при невозможности валидации) маломасштабных серий; опыт ранее проведенных изменений, сведения об изменении схожих процессов производства аналогичных лекарственных препаратов, данные литературы. Несмотря на то что сведения из внешних источников могут представлять определенную ценность, анализ изменения необходимо осуществлять в контексте конкретного процесса производства и конкретного продукта.

При внесении изменений в производственный процесс производитель должен подтвердить, что соответствующие контрольные мероприятия, включая новые, обеспечат получение сопоставимого лекарственного препарата. Измененные стадии процесса производства необходимо повторно оценить и (или) валидировать. Внутрипроизводственный контроль, включая ключевые контрольные точки и внутрипроизводственные испытания, должен обеспечить надлежащий контроль измененного процесса и поддерживать качество продукта. При отсутствии каких-либо свидетельств, что изменение влияет на функционирование последующих после культивирования стадий производства или качество промежуточных продуктов, образующихся на последующих стадиях, повторную валидацию или оценку (при невозможности валидации) при простом изменении допускается, как правило, проводить в отношении измененного этапа. При внесении изменений в производственный процесс, которые затрагивают несколько стадий производственного процесса, может потребоваться более расширенный анализ и, как следствие, валидация.

Подтверждение наличия контроля над измененным процессом производства включает в себя в том числе:

изменение спецификаций на сырье, исходные материалы и реагенты;

надлежащие испытания на биологическую нагрузку и (или) вирусную безопасность измененного банка клеток и клеток с предельным для производства клеточным возрастом in vitro;

очистка от посторонних агентов;

удаление родственных и производственных примесей, например, остаточных ДНК и белков клетки-хозяина;

поддержание необходимого профиля чистоты.

Для зарегистрированных лекарственных препаратов должно быть проанализировано достаточное число серий, произведенных после внесения изменений в процесс производства, с целью подтверждения постоянства производства.

Для обоснования анализа изменений и стратегии контроля качества производитель должен подготовить описание изменения, в котором резюмируется процесс производства до и после изменения и четко обозначены изменения процесса и контроля в параллельном формате.