3.3. Выбор видов животных (животной модели)

Наличие биологической активности, а также видовая и (или) тканевая специфичность многих лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических методов, часто препятствуют проведению стандартных исследований токсичности на широко используемых видах животных (например, крысах и собаках). Программы исследований безопасности должны включать использование релевантных видов животных. Релевантным является такой вид животных, при проведении исследования на котором изучаемый материал является фармакологически активным за счет взаимодействия препарата с рецептором (или эпитопом, если речь идет о моноклональных антителах). Для поиска релевантных видов животных могут быть использованы различные методы (например, иммунохимические или функциональные тесты). Сведения о распределении рецепторов и эпитопов позволяют получить более глубокое представление о потенциальной токсичности препарата в условиях in vivo.

При исследованиях моноклональных антител релевантными видами животных являются те, у которых экспрессируется необходимый эпитоп и для тканей которых можно продемонстрировать аналогичный профиль перекрестной реактивности по сравнению с тканями человека. Это позволяет правильно оценивать токсичность, обусловленную взаимодействием препарата с эпитопом либо неспецифической перекрестной тканевой реактивностью. Использование видов животных, у которых необходимый эпитоп не экспрессируется, может быть полезно для оценки токсичности в случае, если показана сравнимая неспецифическая перекрестная реактивность препарата с тканями человека.

Программа оценки безопасности, как правило, должна включать исследования на 2 релевантных видах животных. В отдельных обоснованных случаях достаточно использования 1 релевантного вида животных (например, если был найден только 1 релевантный вид или биологическая активность биотехнологического лекарственного препарата хорошо изучена). Кроме того, даже в случаях, когда для характеристики токсичности в краткосрочных исследованиях необходимо использовать 2 вида животных, в последующих долгосрочных исследованиях токсичности может быть достаточным использование только 1 вида животных (например, если в краткосрочных исследованиях профиль токсичности у 2 видов животных сопоставим).

Результаты исследований токсичности, проведенных на нерелевантных видах животных, могут вводить в заблуждение, поэтому их проведение не рекомендуется. Если релевантных видов животных не существует, можно использовать соответствующие виды трансгенных животных, у которых экспрессируются рецепторы, сходные по структуре с рецепторами человека (гуманизированные белки-рецепторы), или использовать гомологичные белки. Если взаимодействие между препаратом и рецептором человека оказывает сходные физиологические эффекты, сравнимые с теми, что ожидаются у человека, информация, полученная в ходе исследований на модели трансгенных животных, у которых экспрессируется рецептор человека, является наиболее адекватной. Полезная информация может быть получена и с использованием гомологичных белков. При этом следует учитывать, что производственный процесс, профиль примесей (контаминантов), фармакокинетика и точные фармакологические механизмы действия для гомологичной формы и исследуемого лекарственного препарата, предназначенного для клинического использования, могут различаться. Если использование трансгенных моделей и гомологичных белков невозможно, целесообразно оценить некоторые аспекты потенциальной токсичности в рамках ограниченных исследований токсичности на одном виде животных. Например, могут быть проведены исследования токсичности при многократном введении продолжительностью 14 суток, которые включают оценку показателей функционирования наиболее важных систем организма (например, сердечно-сосудистой и дыхательной систем).

Следует учитывать прогресс, достигнутый в разработке животных моделей заболеваний, которые считаются сходными с заболеваниями человека. К ним относят животные модели в результате спонтанного или индуцированного развития заболеваний, нокаут гена (генов), а также трансгенные животные. Использование таких моделей может обеспечить проведение дальнейших исследований, которые ограничиваются не только изучением фармакологического действия препарата, его фармакокинетики и установлением диапазона доз. Модели могут быть использованы также и для исследования безопасности (например, для оценки перспективы нежелательного стимулирования прогрессирования заболевания). В некоторых случаях исследования, проведенные на животных моделях заболевания, могут использоваться в качестве подходящей альтернативы исследованиям токсичности на обычных животных (как это указано в пояснении 1 к настоящей главе). При этом необходимо представить научное обоснование использования животных моделей заболевания для исследования безопасности.