2.2.2. Установление характеристик

В соответствии с главой 6 настоящих Правил установление характеристик биотехнологических (биологических) продуктов включает в себя определение физико-химических свойств, биологической активности, иммунохимических свойств (если применимо), чистоты, примесей, контаминантов и количественного содержания (quantity).

Если внесено изменение в процесс производства, влияющее на показатели качества, в целях прямого сравнения продукта до и после изменения, как правило, требуется полное или ограниченное (при наличии обоснований) повторение установления характеристик, проведенного при регистрации лекарственного препарата. Тем не менее в некоторых случаях может потребоваться дополнительное установление характеристик. Например, если изменения процесса производства приводят к получению профиля характеристик продукта, отличного от профиля, полученного по результатам доклинических и клинических исследований, или иного репрезентативного профиля (например, стандартные материалы, серии, находящиеся в обороте), необходимо изучить значимость таких изменений. Результаты всестороннего установления характеристик материала, использованного в опорных клинических исследованиях, могут представлять собой необходимую опорную точку для последующих исследований сопоставимости.

Каждый из указанных ниже критериев следует рассматривать в качестве ключевого фактора при проведении исследований сопоставимости:

физико-химические свойства. При планировании и проведении исследований сопоставимости производитель должен придерживаться концепции целевого продукта (и его вариантов), описанной в главе 6 настоящих Правил. Необходимо также учесть сложность молекулярной структуры и степень ее молекулярной гетерогенности. Следует убедиться в сохранности вторичной, третичной и четвертичной структур белка, полученного после внесения изменений в производственный процесс. Если подобную информацию о структуре получить невозможно, результаты соответствующих методов количественного определения биологической активности (как это указано далее) могут свидетельствовать о правильной конформационной структуре;

биологическая активность. При подтверждении показателей качества лекарственного средства, которые представляют ценность при установлении свойств и анализе серий, результаты определения биологической активности могут служить нескольким целям, а в некоторых случаях могут свидетельствовать о клинических эффектах. Производители должны учитывать ограничения, присущие биологическим испытаниям (например, высокая вариабельность, ограничения, способные воспрепятствовать обнаружению различий), которые могут возникать вследствие изменения процесса производства.

Если определение биологической активности дополняет результаты физико-химических исследований, например, исследование структуры белка более высокого порядка, использование соответствующего биологического испытания с достаточной прецизионностью и правильностью может служить косвенным подтверждением того, что при изменении производственного процесса не произошло изменений структур более высокого порядка. Если физико-химические или биологические испытания не позволяют убедиться в неизменности структуры более высокого порядка, целесообразно провести доклинические и (или) клинические исследования.

Если изменения вносятся в процесс производства продукта, проявляющего широкий спектр биологических активностей, следует определить набор функциональных испытаний для оценки всего спектра этих активностей. Например, определенные белки обладают несколькими функционально активными доменами, которые обусловливают проявление ферментативной и рецептор-опосредованной активности. В указанных случаях необходимо предусмотреть изучение всех значимых видов функциональной активности продукта.

Если один или более видов активности не полностью коррелируют с клинической безопасностью и эффективностью или механизм действия неясен, следует подтвердить, что доклинические и клинические эффекты продукта, полученные после изменения производственного процесса, не изменились;

иммунохимические свойства. Если иммунохимические свойства являются частью установления характеристик продукта (например, для антител или продуктов на их основе), следует подтвердить, что продукт, полученный после изменения процесса производства, сопоставим по указанным специфическим свойствам с неизмененным;

чистота, примеси и контаминанты. С помощью набора выбранных аналитических методик необходимо получить данные для оценки, того, произошло ли изменение профиля чистоты с точки зрения целевого продукта.

Если выявлены различия в профиле чистоты и примесей продуктов, должны быть проведены исследования по определению их влияния на безопасность и эффективность продукта, полученного после изменения процесса производства. Если изменение привело к появлению новых примесей, необходимо их идентифицировать и охарактеризовать (если это возможно). В зависимости от вида и количества примеси требуется проведение дополнительных доклинических и (или) клинических исследований с целью подтверждения отсутствия негативного влияния на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата. Отсутствие дополнительных исследований должно быть обосновано.

Используя удовлетворительные внутрипроизводственные критерии приемлемости или пределы действия для активной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, необходимо избегать наличия контаминантов и (или) надлежащим образом их контролировать. В целях определения влияния новых контаминантов на качество, безопасность и эффективность лекарственного средства необходимо их оценить.