4.1.1. Факторы, зависящие от пациента или опосредованные заболеванием

К зависящим от пациента факторам, которые могут влиять на иммунный ответ к терапевтическим белкам, относятся генетические особенности, возраст пациента, к опосредованным заболеванием факторам - сопутствующая терапия и введение аналогичных белков ранее.

Генетические факторы, модулирующие иммунный ответ. Генетические факторы могут изменить иммунный ответ на терапевтический белок и могут быть причиной межиндивидуальной вариабельности. Полиморфизм аллелей главного комплекса гистосовместимости (MHC), влияющий на аффинность и стабильность взаимодействия между молекулами MHC, антигенными пептидами и генами, кодирующими T-клеточный рецептор T-хелперов, может влиять на иммунный ответ и индукцию иммунной толерантности.

Иммунный ответ может развиваться даже в том случае, если последовательность аминокислот молекулы терапевтического белка полностью соответствует человеческой.

К другим генетическим факторам, влияющим на иммуногенность, может относиться полиморфизм генов, кодирующих цитокины, играющих роль в тонкой корректировке иммунного ответа (например, интерлейкин-10 (IL-10), трансформирующий фактор роста бета (TGF-) и др.).

Генетические факторы, обусловленные поломкой генов. Если терапевтический белок применяется для замещения эндогенного белка, низкие концентрации или даже отсутствие этого белка могут влиять на иммунологическую толерантность, поскольку у таких пациентов физиологический антиген может восприниматься как неоантиген.

Возраст. Данные, полученные в одной возрастной группе, не всегда можно экстраполировать на другие возрастные группы, поскольку иммунный ответ на введение терапевтического белка может зависеть от возраста. Иммунный ответ детей на белки может отличаться от иммунного ответа у взрослых. Если лекарственный препарат предназначен для лечения детей, необходимо провести исследования иммуногенности в этой возрастной группе (как это указано в подразделе 4.5.4 настоящей главы). Если препарат показан пожилым пациентам, следует учитывать вероятность изменения иммунного ответа у пациентов пожилого возраста.

Факторы, опосредованные заболеванием. Заболевание пациента само по себе может быть важным фактором развития нежелательного иммунного ответа.

У некоторых пациентов с хроническими инфекциями наблюдается большая склонность к развитию иммунного ответа, поскольку их иммунная система находится в активированном состоянии.

При других состояниях (например, дефиците питания, метастазировании опухоли, поздних стадиях ВИЧ-инфекции, органной недостаточности) развитие иммунного ответа на введение терапевтического белка менее вероятно из-за нарушенной функции иммунной системы.

В отношении некоторых препаратов известно, что возможность развития гуморального иммунного ответа может различаться в зависимости от показаний к применению или стадии заболевания. В связи с этим иммуногенность следует изучать в рамках клинических исследований отдельно для каждого заболевания или стадии его развития.

Сопутствующая терапия. Сопутствующая терапия может как снижать, так и повышать риск развития иммунного ответа на терапевтические белки. Обычно иммунная реакция на введение терапевтического белка снижается при применении иммунодепрессантов. Следует учитывать и предыдущее лечение, которое также может модулировать иммунный ответ на введение терапевтического белка и влиять на иммунную систему в течение длительного времени. Если клинические исследования проводились в комбинации с иммунодепрессантами, намерение применять терапевтический белок в монотерапии необходимо обосновать надлежащими клиническими данными по иммуногенности в отсутствии иммунодепрессантов, то есть данные об иммуногенности в комбинации с иммунодепрессантами не будут значимыми при принятии решения о возможности применения препарата в монотерапии.

Продолжительность, путь введения, методы лечения. К факторам, способным усилить иммунный ответ к терапевтическому белку, относятся путь введения, доза и режим дозирования.

Препараты, вводимые внутривенно, могут характеризоваться меньшей иммуногенностью, чем вводимые подкожно или внутримышечно.

При краткосрочном лечении вероятность развития иммунного ответа ниже, чем при долгосрочном; постоянное непрерывное применение реже вызывает развитие иммунного ответа, чем периодическое (нерегулярное) применение.

Нерегулярное лечение или повторное введение препарата после длительного перерыва может вызвать усиленный иммунный ответ.

Применение аналогичных или родственных белков в анамнезе. Ранее проведенная терапия аналогичными или родственными белками может вызвать предварительную сенсибилизацию организма и может быть причиной развития иммунного ответа. Некоторые белки при их использовании для заместительной терапии в прошлом могут вызывать выработку перекрестно реагирующих антител или развитие иммунологической памяти, которые будут влиять на последующее лечение.