1. Область применения

Настоящая глава разработана в отношении моноклональных антител, она дополняет главу 15.2 настоящих Правил и содержит требования для подтверждения сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих моноклональные антитела (МкАТ), с целью составления регистрационного досье. Несмотря на то, что настоящая глава составлена специально для моноклональных антител, обсуждаемые в ней принципы применимы к родственным веществам, например, к гибридным белкам на основе Fc-фрагмента IgG(-цепт молекулы).

МкАТ нового поколения, то есть МкАТ с измененной по отношению к зарегистрированным оригинальным (референтным) лекарственным препаратам структурой и (или) функциональностью (например, глико-инженерные МкАТ с повышенной активностью), направленной на улучшение или изменение клинических эффектов, не являются биоаналогичными (биоподобными) лекарственными препаратами и поэтому в настоящей главе не рассматриваются.

В настоящей главе приведены указания по доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих МкАТ, заявленных в качестве биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов по отношению к зарегистрированному биологическому лекарственному препарату МкАТ. В разделе по доклиническим исследованиям описаны фармако-токсикологические требования. В разделе по клиническим исследованиям представлены требования к исследованиям сравнительной фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности, а также фармаконадзору.

Основная цель настоящей главы - установить общие принципы, которые позволят заявителю разработать программу, на основании которой можно установить сопоставимость биоаналогичного (биоподобного) МкАТ с оригинальным (референтным) МкАТ, сохраняя при этом ранее доказанную безопасность и эффективность препарата. В ходе разработки программы рекомендуется придерживаться пошагового подхода: объем и характер доклинических и клинических исследований зависят от результатов, полученных на предыдущем этапе. Все исследования должны быть направлены на выявление потенциальных различий между биоаналогичным (биоподобным) лекарственным препаратом и оригинальным (референтным) лекарственным препаратом, а также при возникновении таких различий на установление их значимости.

В целях индивидуального подхода к выбору и объему исследований in vitro и in vivo в ходе доклинической разработки рекомендуется придерживаться пошагового подхода к изучению МкАТ. Сначала для анализа функциональных различий и различий в связывании (с рецептором) необходимо провести сравнительные исследования in vitro. На втором этапе следует определить необходимость проведения дополнительных доклинических исследований in vivo. При необходимости проведения исследования in vivo его цель будет зависеть от требуемых дополнительных сведений и наличия релевантной животной модели. Проведение токсикологических исследований на нечеловекообразных приматах не рекомендуется.

В ходе программы клинической разработки число вовлеченных пациентов, как правило, должно соответствовать (быть соразмерным) уровню доказательств, полученных на предыдущих этапах, которые подтверждают сопоставимость (подобие) лекарственного препарата. Начальным этапом разработки биоаналогичного (биоподобного) МкАТ, как правило, является сравнительное фармакокинетическое исследование у достаточно чувствительной и однородной популяции исследования (здоровые добровольцы или пациенты). Фармакокинетические данные могут помочь при решении вопроса об экстраполяции данных по безопасности и эффективности между различными показаниями оригинального (референтного) МкАТ. В некоторых случаях, устанавливаемых в индивидуальном порядке, может потребоваться проведение нескольких фармакокинетических исследований с многократным введением препарата у пациентов или потребоваться введение фармакокинетического этапа в клиническое исследование, направленное на подтверждение аналогичной безопасности и эффективности. По возможности фармакокинетические исследования допускается комбинировать с фармакодинамическими конечными точками. Сопоставимую клиническую эффективность необходимо подтвердить, как правило, с помощью достаточно мощного рандомизированного параллельного сравнительного клинического исследования эквивалентности, предпочтительно двойного слепого. В целях подтверждения сопоставимости может потребоваться отклониться от руководств, составленных по отдельным заболеваниям. Основополагающий принцип заключается в подтверждении аналогичной клинической эффективности и безопасности по отношению к оригинальному (референтному) лекарственному препарату, а не в установлении пользы для пациента per se, которая для оригинального (референтного) лекарственного препарата ранее уже была доказана. Следует использовать наиболее чувствительные модели и условия исследования (фармакодинамического или клинического) у однородной группы пациентов. Если для подтверждения аналогичной эффективности наиболее целесообразными являются сравнительные фармакодинамические исследования, заявители должны подобрать клинически значимые маркеры, обосновать свой выбор, а также представить достаточные данные по клинической безопасности, особенно иммуногенности. Основываясь на совокупных имеющихся результатах исследований сопоставимости и при должном обосновании, допускается экстраполяция данных клинической эффективности и безопасности на прочие показания к применению оригинального (референтного) МкАТ, которые в ходе клинической разработки отдельно не изучались. Концепция пострегистрационного наблюдения, предлагаемая заявителями, может превосходить стандартные требования к фармаконадзору и включать пострегистрационные исследования безопасности.

МкАТ являются основным классом лекарственных препаратов, получаемых биотехнологическим путем. Различные препараты МкАТ обладают некоторыми общими свойствами, например, цитотоксичностью в отношении их мишени или нейтрализацией цитокина, но различаются по таким свойствам, как механизм действия. МкАТ имеют сложную структуру и в зависимости от изотипа могут содержать несколько функциональных доменов в молекуле (антигенсвязывающий участок, комплементсвязывающий участок, константная часть, взаимодействующая с Fc-рецепторами). Каждое МкАТ имеет уникальный профиль с точки зрения антигенсвязывающего участка, эффекторной функции Fc-цитотоксичности и связывания с Fc-рецепторами. В последние годы разработано множество методов подробного установления характеристик сложных белков как на физико-химическом, так и на функциональном уровне, например, методы количественного определения активности; накоплен опыт оценки незначительных различий между показателями качества, обусловленными изменениями процесса производства МкАТ. Однако современный уровень знаний не позволяет интерпретировать значимость небольших различий между физико-химическими и биологическими характеристиками, обнаруженными при сопоставлении биоаналогичного (биоподобного) МкАТ и оригинального (референтного) МкАТ.