Фармакодинамические исследования

Фармакодинамику (ФД) предпочтительно следует оценивать в составе сравнительного фармакокинетического исследования, поскольку изменение ФД в некоторых случаях может быть обусловлено изменением фармакокинетических показателей. Исследования должны быть сравнительными и не должны быть направлены на выявление фармакодинамических свойств препарата per se.

Маркеры первичной и вторичной ФД. Выбранная конечная точка должна удовлетворять следующим требованиям:

чувствительность, достаточная для выявления даже незначительных различий;

прецизионность, достаточная для выявления даже незначительных различий;

клиническая значимость для исследуемой целевой популяции.

Для подтверждения аналитической чувствительности следует соблюдать осторожность при определении правильного диапазона доз. Целесообразно проводить исследования нескольких доз. Необходимо обосновать выбор маркеров, а также заранее определить и обосновать границу эквивалентности для него.

В связи с этим выбор популяции необходимо обосновать. Выявление определенных первичных или вторичных ФД-маркеров возможно только у пациентов, а не у здоровых добровольцев. Например, иммуномодуляторы, воздействующие на патологически измененные иммунные эффекторные клетки, не всегда будут вызывать аналогичный эффект у здоровых добровольцев.

ФД-маркеры как замена оценки эффективности. При проведении клинических исследований эффективность обычно оценивается по одной или нескольким клиническим конечным точкам. Иногда для этого используются ФД-маркеры. ФД-маркер может рассматриваться как подходящий маркер эффективности, если его изменение под влиянием препарата в значительной степени объясняет изменения клинического исхода.

ФД-маркеры обычно более чувствительны к изменениям активности препарата и поддаются более ранней оценке, чем клинические конечные точки, поэтому в некоторых случаях они могут служить наиболее подходящей конечной точкой. Однако поскольку цель сравнительного исследования заключается в подтверждении эквивалентности препаратов, как правило, необходимо представить данные о количественной зависимости между ФД-маркером и клинической конечной точкой, позволяющей определить и обосновать границу эквивалентности для эффективности. В некоторых ситуациях целесообразно использовать не один, а несколько ФД-маркеров.

Поскольку суррогатный маркер будет полезен для дальнейшей разработки препарата, изучение суррогатных конечных точек заявителям и держателям регистрационных удостоверений следует проводить.