5. Доклиническая оценка иммуногенности и ее последствий

48. Терапевтические белки в большинстве случаев проявляют видовую специфичность (белки человека распознаются организмом животного как чужеродные белки). В связи с этим прогностическая значимость доклинических исследований на животных по оценке иммуногенности терапевтического белка считается низкой. Проведение доклинических исследований in vitro или in vivo, направленных на прогнозирование иммуногенности у человека, не требуется (если не обосновано иное).

49. Необходимо уделять постоянное внимание возможности появления новых технологий (новые модели in silico, in vitro и in vivo), которые могут быть использованы в качестве инструментов во время разработки препарата или для первой оценки риска иммуногенности при клиническом исследовании. Методы in vitro, основанные на использовании клеток врожденной и адаптивной системы иммунитета, могут быть полезны для выявления клеточно-опосредованного иммунного ответа.

50. Проблемы иммуногенности могут возникать из-за присутствия в препарате примесей или контаминантов. Следует полагаться на процессы очистки для удаления примесей и контаминантов, а не на разработку программы доклинических исследований для их идентификации и характеристики. Ожидается, что при проведении клинических исследований, в которых оценивается иммуногенность, будут получены материалы, достаточно убедительные для лекарственного препарата, предназначенного для регистрации.

51. Изучение формирования антител к лекарственному препарату в исследованиях на животных может быть проведено в рамках исследований хронической токсичности. Для интерпретации результатов этих исследований необходимо использовать рекомендации, изложенные в документе ICH S6 (R1) и настоящих Правилах. Когда изучение и характеристика индуцированных антител не являются частью протокола исследования, взятые образцы крови необходимо хранить для последующей оценки, результаты которой необходимы для интерпретации результатов проведенных доклинических исследований. Используемые методики должны быть валидированы. При исследовании токсичности, где в образцах обычно присутствуют высокие концентрации терапевтического белка, необходимо учитывать интерференцию терапевтического белка на уровни определяемых антител. Оценка иммуногенности при проведении исследования токсичности одной дозы (острая токсичность) не требуется. Для однократной дозы при фармакокинетическом исследовании оценка антител актуальна.

52. Иммунный ответ на терапевтический белок, являющийся аналогом эндогенного белка, может привести к появлению перекрестно реагирующих антител, направленных против эндогенного белка, в тех случаях, когда синтез последнего сохраняется. Как правило, если риски безопасности предсказуемы на основании имеющейся информации о биологических функциях эндогенного белка, исследования на животных для подтверждения этих рисков не требуются. При отсутствии достаточной информации и при наличии имеющихся теоретических предпосылок, указывающих на возможный риск в отношении безопасности применения препарата, для получения информации о возможных последствиях нежелательного иммунного ответа необходимо проведение исследований с иммунизацией животных терапевтическим белком или гомологичным белком соответствующего вида животных. Данные, полученные на животных моделях, о последствиях индукции иммунного ответа на эндогенный белок или их отсутствии (дисфункции), необходимо отразить в сводном резюме по иммуногенности.

53. Нежелательная иммуногенность биологических лекарственных препаратов может проявляться как в виде гуморального, так и клеточного иммунного ответа. При формировании клеточного иммунного ответа фармакодинамические или побочные эффекты (или ожидаемые эффекты) опосредуются иммунными клетками. О развитии клеточного ответа могут свидетельствовать реакции гиперчувствительности замедленного типа или формирование цитотоксических T-клеток.

54. При разработке биоподобных биологических лекарственных препаратов сравнение ответа по формированию антител на биоподобный и референтный препараты на модели животных, как части сравнительных исследований по доказательству их подобия, не требуется, что связано с низкой прогностической значимостью потенциальной иммуногенности таких препаратов для человека. Если в редких случаях возникает потребность в исследовании токсичности или когда проводятся фармакокинетические исследования, проводится оценка формирования антител с целью интерпретации результатов исследований.