4.3. Шаг 3. Исследования in vivo

Если in vivo оценка сочтена заявителем необходимой, цель исследования (ФК, и (или) ФД, и (или) безопасности) зависит от требуемых дополнительных сведений. Исследования на животных следует спланировать таким образом, чтобы получить максимально полные сведения. При планировании любого in vivo исследования необходимо учитывать принцип 3R (замена, улучшение и сокращение (replacement, refinement, reduction)). В зависимости от используемых конечных точек, в конце исследования может не потребоваться умерщвление животных. Необходимо обосновать продолжительность исследования (включая период наблюдения), принимая во внимание ФК-свойства оригинального (референтного) лекарственного препарата и его клиническое применение.

Если позволяет модель и в отсутствие обоснования иного, количественному сравнению подлежат ФК и ФД биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов, включая, если выполнимо, оценку зависимости "доза-эффект", в том числе предполагаемую экспозицию у человека.

В отношении исследований безопасности следует придерживаться гибкого подхода, в особенности если единственными релевантными видами животных являются нечеловекообразные приматы. Проведение стандартных исследований токсичности при многократном введении у нечеловекообразных приматов, как правило, не рекомендуется. При достаточном обосновании можно провести исследование токсичности при многократном введении с измененным дизайном (например, используя лишь одну дозу биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата и оригинального (референтного) лекарственного препарата и (или) лишь один пол и (или) исключив группу восстановления) или прижизненную оценку параметров безопасности (таких как клинические признаки, масса тела и витальные функции). Если в исследованиях токсичности при многократном введении изучается только одна доза, она должна быть близка к верхней границе диапазона дозирования, ее следует обосновывать с позиций ожидаемой токсичности оригинального (референтного) лекарственного препарата.

Проведение токсикологических исследований на нерелевантных видах животных (например, с целью оценки исключительно неспецифической токсичности, обусловленной примесями) не рекомендуется. Вследствие различий в процессах, используемых производителями биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) лекарственных препаратов, могут возникать качественные различия в производственных примесях (например, белках клетки-хозяина). Содержание таких примесей должно быть минимально, что и является наилучшей стратегией минимизации любого ассоциированного риска.

Качественные или количественные различия в родственных вариантах (например, характере гликозилирования, вариантах, отличающихся зарядами) могут влиять на биологические функции биотехнологического белка, их следует оценить в надлежащих испытаниях in vitro. Эти различия и примеси могут влиять на иммуногенный потенциал и потенциал развития гиперчувствительности. Эти эффекты с помощью исследований на животных тяжело прогнозируются и требуют дальнейшей оценки в клинических исследованиях.

Оценка иммуногенности у животных, в целом, не прогнозирует иммуногенность у человека, но она может потребоваться для интерпретации in vivo исследований на животных (в соответствии с главой 5.4 настоящих Правил). Следовательно, необходимо осуществлять сбор образцов крови и хранить их для будущего анализа фармакокинетических (токсикокинетических) данных, если в дальнейшем он потребуется.

При доклиническом испытании биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов исследования фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности и канцерогенности не требуются.

Исследования местной переносимости, как правило, не требуются. Однако, если препарат содержит вспомогательные вещества, для которых опыт использования при рассматриваемом пути введения отсутствует или мал, может потребоваться оценка местной переносимости. Если проводятся другие исследования in vivo, оценку местной переносимости можно включить в их дизайн, вместо того чтобы проводить отдельные исследования.