Исследование токсичности

Как правило, изучение токсичности при повторных введениях одной дозы не требуется.

В определенных случаях (например, если в состав препарата включено новое или малоизученное вспомогательное вещество), необходимо проведение дополнительных исследований токсичности.

Проведение сравнительных исследований неспецифической токсичности только для оценки установленных различий в составе примесей не следует проводить. Наилучшей стратегией для снижения рисков, обусловленных примесями (например, белками) является сведение содержания примесей к минимуму в соответствии с требованиями фармакопейной статьи (монографии) Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней - с требованиями фармакопей государств-членов.

В случае если иммуногенность не оценивается в рамках клинического исследования, иммуногенный потенциал биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) низкомолекулярного гепарина необходимо сравнить в соответствующих доклинических исследованиях. Предсказательная ценность исследований на животных в отношении иммуногенности у человека обычно считается низкой. Однако для того, чтобы охарактеризовать физико-химические свойства комплексов гепарина и тромбоцитарного фактора 4 (HPF4), допускается проводить исследования in vitro. Современные методы анализа позволяют определить связывающую афинность низкомолекулярного гепарина к тромбоцитарному фактору 4, стехиометрии, заряд и размер итоговых комплексов и изменения в частоте появления вторичных структурных элементов (альфа-спиралей и бета-листов) в белке тромбоцитарного фактора 4. В этой связи данные характеристики комплекса гепарин - тромбоцитарный фактор 4 должны быть определены как функция концентрации и отношения содержания низкомолекулярного гепарина и тромбоцитарного фактора 4. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность изучения способности комплексов гепарина и тромбоцитарного фактора 4 (HPF4) связываться с ранее сформировавшимися антителами против комплексов гепарина и тромбоцитарного фактора 4 (HPF4) и активировать тромбоциты, с использованием сыворотки от пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией II типа.

Целесообразность любого использованного метода должна быть соответствующим образом обоснована. Для того чтобы продемонстрировать достаточную чувствительность соответствующих методов, в качестве положительного контроля допускается использовать нефракционированный гепарин (который обладает большей иммуногенностью по сравнению с низкомолекулярными гепаринами). Исследования фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности не являются обязательными при сравнительном исследовании биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) низкомолекулярных гепаринов. Исследования местной переносимости не проводятся в случае, если в состав препарата не включены вспомогательные вещества, для которых не имеется достаточного документально подтвержденного опыта использования при данном пути введения лекарственного препарата или же это опыт использования ограничен. Если выполнялись иные исследования in vivo, то оценку местной переносимости допускается проводить как часть таких исследований.