4.3. Исследование безопасности

Обычно данных о безопасности, полученных при изучении эффективности на предрегистрационном этапе исследования, достаточно для создания адекватной базы данных предмаркетинговой безопасности. Основными нежелательными явлениями, представляющими особый интерес, при применении эпоэтинов являются развитие (усугубление) артериальной гипертензии и тромбоэмболические нарушения.

Исследование иммуногенности проводится в соответствии с главой 11 настоящих Правил, согласно которой для регистрации препарата необходимо представить результаты, полученные в исследованиях по оценке иммуногенности препарата в течение не менее 12 месяцев. При отсутствии стандартизованных методов оценки иммуногенности для правильной интерпретации результатов требуются сравнительные данные изучения иммуногенности оригинального (референтного) препарата. Период сравнительного изучения иммуногенности должен включать как минимум 12 месяцев. При изучении иммуногенности в более короткие сроки необходимо представить убедительные аргументы в пользу того, что это не повлияет на объективную оценку иммуногенного потенциала биоаналогичного (биоподобного) эпоэтина.

При изучении иммуногенности необходимо использовать современные валидированные и высокочувствительные методы определения антител, которые формируются в ранние сроки после введения препарата (антител, характеризующихся низкой аффинностью, главным образом IgM), и антител, определяемых в поздние сроки (обладающих высокой аффинностью). Кроме того, необходимо провести дополнительную характеристику выявленных антител и в первую очередь оценить их нейтрализующую активность. При этом рекомендуется сохранять образцы, которые получены при применении препаратов в "фазе коррекции" и "поддерживающей фазе". Учитывая, что нейтрализующие антитела и истинная парциальная красноклеточная аплазия при лечении эпоэтином встречаются редко, вероятность их выявления на этапе клинических исследований в предрегистрационном периоде низкая. Однако если они все-таки будут выявлены при клинических исследованиях, это будет свидетельствовать о серьезных проблемах, связанных с безопасностью применения препарата. Несмотря на то, что значение связывающих ненейтрализующих антител до конца не ясно, тем не менее определение их повышенного количества или частоты выявления в ответ на введение изучаемого препарата не позволяет сделать положительный вывод о безопасности препарата и рассматривать его как биоаналогичный (биоподобный).

Иммуногенность препаратов эпоэтина выше при подкожном пути введения, чем при внутривенном. Больные с почечной недостаточностью имеют наибольший риск выработки антител к эпоэтину, которые могут инициировать развитие истинной парциальной красноклеточной аплазии. Поэтому оценка иммуногенности должна включать достаточное количество пациентов с данной патологией и подкожным введением препарата, если только подкожное введение для данной популяции пациентов не противопоказано.