5.3. Эмбриофетальное развитие и пренатальное (постнатальное) развитие потомства

При выборе дизайна и интерпретации результатов исследования по оценке эмбриофетальной токсичности и влияния отдаленных эффектов токсичности на развитие потомства необходимо учитывать потенциальные различия между биотехнологическими лекарственным препаратами в отношении их способности проникать через плацентарный барьер (как указано в пояснении 3 к настоящей главе).

В отношении изучения лекарственных препаратов, проявляющих свою фармакологическую активность только у НЧП, может быть использовано несколько дизайнов исследования с учетом предполагаемого клинического применения и ожидаемых фармакологических эффектов. Целесообразно проведение отдельных исследований на этапах, охватывающих эмбриофетальное и (или) пренатальное (постнатальное) развитие (ППНР (PPND)). Возможны и другие дизайны исследования при условии их обоснования, особенно при наличии некоторых опасений относительно того, что нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие или смерть плода во время беременности могут быть вызваны самим механизмом действия исследуемого лекарственного препарата. В ряде случаев более целесообразно проведение одного тщательно спланированного исследования на НЧП, которое предусматривает введение лекарственного препарата самкам с 20-го дня беременности и до рождения потомства (усиленное ППНР (ePPND)), чем проведение отдельных исследований ЭФТ и (или) ППНР.

При проведении единственного исследования усиленного ППНР, которое предусматривает изучение влияния препарата на пренатальное (постнатальное) развитие плода и дизайн которого описан выше, включение группы животных, которым проводят кесарево сечение, является нецелесообразным, при этом необходимо проводить оценку исходов беременности, завершившихся естественными родами. В рамках указанного исследования необходимо оценить жизнеспособность потомства, внешние пороки развития, аномалии развития скелета (например, с помощью рентгенографии), а также морфологию внутренних органов и тканей при вскрытии животных. Проведение ультразвуковых исследований эффективно для контроля протекания беременности, однако такие исследования являются малоинформативными для обнаружения пороков развития потомства. Оценка возможных пороков развития осуществляется в период послеродового наблюдения. Введение исследуемого препарата матери в послеродовый период не рекомендуется, поскольку это может оказывать неблагоприятное влияние на материнскую заботу о потомстве. При необходимости, в исследование можно включить анализ других конечных точек (параметров, оцениваемых у потомства), если они имеют значение для оценки фармакологической активности препарата. Продолжительность постнатальной фазы исследований зависит от дополнительных конечных точек, которые выбирают в соответствии с механизмом действия исследуемого лекарственного препарата (как это указано в пояснении 4 к настоящей главе).

Исследования онтогенетической токсичности на НЧП позволяют выполнить только идентификацию рисков. Число животных в группе должно быть достаточным для достоверной интерпретации полученных данных (как это указано в пояснении 5 к настоящей главе).

При использовании других видов НЧП необходимо представить обоснование дизайна такого исследования. Перечисленные выше исследования онтогенетической токсичности, которые проводятся на НЧП, направлены только на выявление возможной угрозы, поэтому проведение таких исследований возможно с включением одной исследуемой группы (получающей одну дозу препарата) и одной контрольной группы. При этом необходимо представить научное обоснование выбора дозы. В качестве примера научного обоснования может быть рассмотрен опыт исследования моноклональных антител, способных связываться с растворимым антигеном-мишенью. При этом используются предлагаемые для клинического применения дозы препарата моноклональных антител, обеспечивающие насыщение его связывания с мишенью. Если такое насыщение связывания с мишенью может быть продемонстрировано на выбранном для исследования виде животных и применяемая доза обеспечивает экспозицию, которая не более чем в 10 раз превышает экспозицию достигаемую при клиническом применении, результаты исследования единственной дозы при наличии контрольной группы животных обеспечивают достаточную оценку угрозы исследуемого препарата на эмбриофетальное развитие.