3.1.4. Четвертый режим химиотерапии

(Режимы лечения туберкулеза с МЛУ возбудителя - МЛУ-ТБ)

- Рекомендуется лечение пациентов с множественной лекарственной устойчивостью или рифампицин-устойчивым туберкулезом (МЛУ/РУ-ТБ) по IV режиму химиотерапии проводить не менее 18 месяцев при длительном режиме лечения и не менее 9 - 12 месяцев - при коротком режиме химиотерапии, для достижения излечения [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Короткие режимы ХТ:

Короткий режим лечения МЛУ-ТБ - это в основном стандартный режим, включающий #бедаквилин*, курс лечения МЛУ-ТБ продолжительностью 9 - 12 месяцев [47 - 49].

- Рекомендуется для пациентов с МЛУ-ТБ при коротком IV режиме химиотерапии фазу интенсивной терапии проводить длительностью 4 месяца, который может быть продлен до 6 мес.; фазу продолжения - 5 месяцев (может быть продлена до 6 мес.) для достижения излечения [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: короткий IV режим ХТ проводится пациентам с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или рифампицин-устойчивым туберкулезом (МЛУ/РУ-ТБ) и исключенной устойчивостью к фторхинолонам, не получавших лечение используемыми в данном режиме противотуберкулезными препаратами второго ряда в течение более чем 1 месяца.

Короткий курс ХТ оправдан в случаях ограниченных и "малых" форм туберкулеза у детей [43].

По решению ВК фаза интенсивной терапии может быть продлена до 6 месяцев, с общим курсом ХТ до 12 месяцев.

В фазу интенсивной терапии назначают не менее четырех препаратов, в фазу продолжения не менее трех препаратов с учетом теста лекарственной чувствительности.

- Рекомендуется всем пациентам с МЛУ ТБ включение #бедаквилина* в короткий режим химиотерапии [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: #бедаквилин* является базовым препаратом (при отсутствии противопоказаний) схемы короткого курса ХТ. Назначают #бедаквилин* на срок не более 6 мес. [43].

(Дозы лекарственных препаратов указаны в Приложении А3, табл. 6).

- Рекомендуется всем пациентам с МЛУ ТБ включение фторхинолонов в IV режим короткого курса химиотерапии с целью усиления эффективности лечения [43, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2) Комментарии: дополняют схему лечения обычно #левофлоксацином* в связи с несколько более высоким риском кардиотоксичности #моксифлоксацина*; вне зависимости от выбора фторхинолона необходимо осуществлять активный мониторинг безопасности применения #левофлоксацина* вместе с #бедаквилином*.

- Рекомендуется дополнить схему химиотерапии по короткому IV режиму ХТ препаратами группы B и C с учетом лекарственной чувствительности (циклосерин*, протионамид*, пиразинамид*, этамбутол*). По решению ВК может быть назначен #линезолид*, #амикацин* [46].

(Дозы лекарственных препаратов указаны в Приложении А3, табл. 6).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Не рекомендуется короткий курс химиотерапии по IV режиму в случаях [43]:

- непереносимость любого препарата в коротком режиме МЛУ-ТБ;

- диссеминированный туберкулез, менингит, генерализованный туберкулез;

- внелегочные локализации ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Длительные режимы ХТ:

- Рекомендуется пациентам с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью или рифампицин-устойчивым туберкулезом (МЛУ/РУ-ТБ), находящихся на длительном IV режиме лечения, включить в схему все три препарата группы A и по крайней мере один препарат группы B, чтобы лечение начиналось как минимум с четырех противотуберкулезных препаратов с вероятной высокой эффективностью и продолжалось как минимум тремя препаратами в случае прекращения приема бедаквилина. Если режим не может быть составлен только из препаратов групп A и B, их необходимо дополнить препаратами группы C. [43, 46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Рекомендуется включение #левофлоксацина**/#моксифлосацина** в составе длительного IV режима терапии для повышения эффективности лечения [43, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

- Рекомендуется пациентам с туберкулезом назначение #линезолида** в составе длительного IV режима терапии для повышения эффективности лечения [44, 47].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

- Рекомендуется пациентам с туберкулезом назначение #бедаквилина* в составе длительного IV режима химиотерапии для повышения эффективности лечения [43, 46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

- Рекомендуется пациентам с туберкулезом назначение циклосерина** или теризидона** в составе IV длительного режима терапии для повышения эффективности лечения [44, 48].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендуется для пациентов с МЛУ-ТБ при длительном режиме химиотерапии фазу интенсивной терапии проводить в течение 6 месяцев, фазу продолжения - не менее 912 месяцев, для достижения излечения [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: длительные режимы лечения МЛУ-ТБ с достаточным количеством эффективных препаратов повышают вероятность клинического излечения и снижают риск рецидива туберкулеза [43, 58].

По решению ВК фаза интенсивной терапии и общий курс химиотерапии могут быть сокращены (до 12 - 17 месяцев) в случаях хорошей положительной клинико-рентгенологической динамики процесса и отрицательных анализах мокроты на МБТ.

- Рекомендуется пациентам с туберкулезом по стандартному IV РХТ при известной устойчивости к изониазиду** и рифампицину** и неизвестной чувствительности МБТ к другим препаратам назначать схему лечения не менее, чем из четырех ПТП с вероятной высокой эффективностью: #левофлоксацин**/#моксифлоксацин**, #бедаквилин**, #линезолид**, циклосерин**/теризидон** (противопоказан детям до 14 лет) и/или протионамид**/этионамид** [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- При невозможности сформировать режим ХТ из вышеуказанных препаратов или отдельные препараты не могут быть использованы, для формирования полного режима рекомендуется пациентам с туберкулезом использовать следующие препараты: этамбутол**, пиразинамид**, аминосалициловая кислота** #деламанид (препараты группы C) [43, 46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

- Препараты #амикацин**,/канамицин**/#капреомицин** при условии сохранения к ним чувствительности МБТ для достижения излечения рекомендуется назначать в отдельных случаях по решению врачебной комиссии при невозможности формирования полного режима ХТ из других препаратов [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: Наиболее эффективными препаратами для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ признаны препараты группы фторхинолонов (#левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), #бедаквилин** и #линезолид** [11, 43, 81] (способ применения, доза препарата и длительность его применения у детей см. в Приложении А3, табл. 6). Левофлоксацин** и #моксифлоксацин** являются предпочтительными препаратами, используемыми для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза у детей [60].

Препараты группы фторхинолонов назначают по решению ВК (ЦВК-центральной врачебной комиссии) при письменном согласии несовершеннолетнего (в зависимости от возраста) и его родителей (законного представителя).

#Бедаквилин** может быть назначен детям в возрасте от 6 лет и более, в возрастной дозе (табл. 6), на 6 мес., по решению ЦВКК может быть продлен более чем на 6 мес. [43, 46].

Инъекционный препарат назначают в фазу интенсивной терапии по решению ВК на срок не менее 3 месяцев. С осторожностью назначают инъекционные препараты детям, особенно раннего возраста, из-за частых побочных проявлений на данные препараты [43].

- Рекомендуется в схемы IV длительного режима терапии дополнительно по решению ВК включать #деламанид для стойкого подавления микробной популяции и повышения эффективности лечения у детей с 3 лет [43, 49, 46, 50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: #деламанид можно включать детям в возрасте старше 3-х лет в течение 6 месяцев по решению ЦВКК по жизненным показаниям. [43, 46].

- Инъекционные препараты канамицин** и капреомицин** не рекомендуется назначать детям при ограниченных, малых формах туберкулеза [61, 62]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется для пациентов с туберкулезом по стандартному IV РХТ назначение в фазу продолжения химиотерапии четырех препаратов (как минимум трех эффективных препаратов) после прекращения приема бедаквилина** для достижения излечения [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: в фазу продолжения назначают: #левофлоксацин**/#моксифлоксацин**, циклосерин**/теризидон**, #линезолид**. Другие препараты - протионамид**, аминосалициловая кислота**, пиразинамид**, этамбутол** могут быть включены в схему химиотерапии при сохраненной к ним чувствительности МБТ [11, 43, 81].

- Индивидуализированный IV РХТ рекомендуется назначать пациентам с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** и чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов при известных результатах ЛЧ к препаратам второго (резервного) ряда [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: детям назначают индивидуализированный IV РХТ как в случае установленной лекарственной устойчивости МБТ, так и из контакта с известным спектром ЛЧ у предполагаемого источника (эмпирический режим). Комбинацию препаратов подбирают с учетом чувствительности МБТ у пациента или предполагаемого источника (при отсутствии теста ЛЧ у ребенка).

- Рекомендуется для пациентов с туберкулезом органов дыхания в фазу интенсивной терапии при индивидуализированном IV РХТ назначать пять (не менее четырех эффективных) препаратов с сохраненной чувствительностью к ним возбудителя для элиминации возбудителя [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: препаратами выбора в фазу интенсивной терапии являются #левофлоксацин** или #моксифлоксацин**, #бедаквилин**. #линезолид**. циклосерин**/теризидон**. Из инъекционных препаратов - #амикацин** (при сохраненной к нему чувствительности). При невозможности составления схемы из предложенных препаратов включают в комбинацию лекарственных средств: этамбутол**, пиразинамид**, этионамид**/протионамид** в соответствии с чувствительностью МБТ к тому или иному препарату. Аминосалициловую кислоту**, канамицин**, #капреомицин** назначают при невозможности формирования полноценного РХТ из вышеуказанных препаратов [11, 43, 81]. Канамицин** и #капреомицин** назначают детям осторожно, по жизненным показаниям из-за их высокой токсичности [63, 64, 81].

#Бедаквилин** нежелательно добавлять к неэффективному режиму химиотерапии (сохранение бактериовыделения, отрицательная клинико-рентгенологическая динамика процесса) или при сохранении чувствительности к двум и менее противотуберкулезным препаратам; по решению ВК по жизненным показаниям продолжительность лечения #бедаквилином** может быть увеличена при условии информированного согласия пациента; возможно одномоментное применение с #левофлоксацином** [65].

#Деламанид можно включать детям в возрасте старше 3-х лет в течение 6 месяцев по решению ВК по жизненным показаниям при невозможности формирования полноценного РХТ из вышеперечисленных препаратов [43, 46]

- Рекомендуется в фазу продолжения терапии при индивидуализированном IV РХТ назначать четыре (не менее трех эффективных) препарата с сохраненной чувствительностью к ним возбудителя для достижения эффективности лечения [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5). Комментарии: комбинация препаратов в фазу продолжения ХТ включает #левофлоксацин** или #моксифлоксацин**; #линезолид**. и с учетом чувствительности МБТ: препараты - циклосерин**/теризидон**, протионамид**, пиразинамид** и/или этамбутол** (при подтвержденной чувствительности); аминосалициловая кислота** - при невозможности составить схему лечения из 4 или трех эффективных препаратов.

На фазу продолжения переходят после эффективного завершения интенсивной фазы в виде положительной клинико-рентгенологической динамики, двух последовательных отрицательных результатов посева с интервалом в один месяц (при наличии бактериовыделения в начале лечения).