3.1. Химиотерапия

Химиотерапия - основной метод лечения туберкулеза, заключающийся в длительном назначении лекарственных средств вне зависимости от локализации процесса, направленных на подавление размножения МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожение МБТ в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения. Режим химиотерапии (РХТ) определяется на основании результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии [11, 17, 23, 39, 43, 81].

Противотуберкулезные и антибактериальные препараты назначают в максимальных терапевтических дозах, соответствующих возрасту и массе тела ребенка (Приложение А3, таблица 6).

Химиотерапия (ХТ) проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии - ХТ направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения размножения микобактерий и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшения инфильтративных и деструктивных изменений;

2. фаза продолжения лечения - ХТ направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными микобактериями): изониазид**, рифампицин**, рифапентин, пиразинамид**, этамбутол**, стрептомицин**;

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты выбора для лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ): канамицин**, #амикацин**, #капреомицин**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, #линезолид**, #бедаквилин** #деламанид (способ применения #капреомицина**, #левофлоксацина**, #моксифлоксацина**, #линезолида**, бедаквилина и #деламанида, дозу препаратов и длительность их применения у детей см. в Приложении А3, таблица 6), протионамид**, этионамид**, циклосерин**, теризидон**, аминосалициловая кислота**; другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с МЛУ/ШЛУ и дополнительной ЛУ к препаратам группы фторхинолонов и в других случаях при невозможности формирования режима химиотерапии МЛУ туберкулеза из минимум четырех эффективных препаратов: #имипенем + циластатин**, #меропенем**, #амоксициллин** + клавулановая кислота** (способ применения, доза препаратов и длительность их применения у детей см. в Приложении А3, табл. 6);

В сводном руководстве ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза препараты для лечения МЛУ-ТБ разделены на три (A, B, C) группы по их вероятной эффективности и безопасности [46]:

Группа A = #левофлоксацин**/#моксифлоксацин**, бедаквилин**, #линезолид**; Группа B = циклосерин** / теризидон**; (и препарат, который не используется в РФ) Группа C = этамбутол**, пиразинамид**, #деламанид, #имипенем-циластатин**, #меропенем**, #амикацин** (стрептомицин**), этионамид**/протионамид**, аминосалициловая кислота**, #Имипенем + циластатин** и #меропенем** вводят с клавулановой кислотой, которая доступна только в рецептурах в сочетании с амоксициллином.

Группа A: Препараты группы фторхинолонов (#левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), #бедаквилин** и #линезолид** были признаны высокоэффективными и настоятельно рекомендованы для включения во все режимы ХТ, если они не противопоказаны;

Группа B: циклосерин**/теризидон** были условно рекомендованы в качестве препаратов второго выбора для формирования;

Группа C: включены все другие препараты, которые могут быть использованы, когда режим не может быть составлен препаратами группы A и B.

Химиотерапию при туберкулезе назначают по пяти режимам (Приложение А3, таблица 5).

В соответствии с чувствительностью МБТ к препаратам условно можно выделить два вида лечения пациентов с туберкулезом: лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза и лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза. Химиотерапия лекарственно-чувствительного туберкулеза проводится по первому (I) и третьему (III) режимам ХТ, лекарственно-устойчивого - по второму (II), четвертому (IV) и пятому (V) режимам ХТ [1].

- Назначение I режима химиотерапии рекомендуется детям с туберкулезом органов дыхания при наличии бактериовыделения, подтвержденным любым методом (бактериоскопия, посев на жидкие или твердые среды) с сохраненной лекарственной чувствительностью возбудителя к противотуберкулезным препаратам [40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2) Комментарии: Лечению по I режиму химиотерапии (РХТ) подлежат следующие группы пациентов:

- пациенты с впервые выявленным туберкулезом с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения результатов теста лекарственной чувствительности возбудителя;

- пациенты с внелегочной локализацией процесса без бактериовыделения при отсутствии риска множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) МБТ;

- пациенты с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения результатов теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и рифампицину** была сохранена или не определялась;

- пациенты с установленной чувствительностью МБТ к изониазиду** и рифампицину** (по данным теста лекарственной чувствительности от начала настоящего курса химиотерапии или данных молекулярно-генетического метода до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя культуральным методом на жидких или плотных питательных средах).

- Рекомендуется детям с туберкулезом органов дыхания при лечении по I РХТ назначать комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами с целью снижения медикаментозной нагрузки и достижения излечения [11, 42, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- При установлении лекарственной устойчивости возбудителя, вне зависимости от длительности лечения по I РХТ, рекомендуется пациентам смена режима химиотерапии в соответствии с результатом теста лекарственной чувствительности возбудителя у пациента с туберкулезом для достижения эффективности лечения [41, 55].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: при установленной устойчивости возбудителя к изониазиду** и сохранении чувствительности к рифампицину** назначают курс лечения по II РХТ (см. далее); при установленной устойчивости возбудителя к рифампицину** и изониазиду** или только к рифампицину**, но сохранении лекарственной чувствительности к любому препарату группы фторхинолонов назначают курс лечения по IV РХТ (см. далее); при установленной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду**, рифампицину**, любому препарату группы фторхинолонов и, по крайней мере, к #линезолиду** или #бедаквилину** назначают курс лечения по V РХТ (см. далее).

- Назначение II РХТ рекомендуется детям с туберкулезом органов дыхания для элиминации возбудителя и достижения излечения в случае установленной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду** и чувствительности к рифампицину**, либо из контакта с больным туберкулезом с документированной устойчивостью МБТ к изониазиду** и чувствительностью к рифампицину** (любыми методами) [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Назначение III режима химиотерапии для достижения излечения рекомендуется следующим группам пациентов с туберкулезом органов дыхания без бактериовыделения и риска развития МЛУ-ТБ:

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом;

- пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и/или рифампицину** была сохранена или не определялась [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется детям с туберкулезом органов дыхания при лечении по III РХТ назначать комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами с целью снижения медикаментозной нагрузки и достижения излечения [11, 42, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.3 и в приложениях Б и А3.

- Рекомендуется назначение стандартного IV режима химиотерапии для достижения излечения пациентам с туберкулезом органов дыхания с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину** и изониазиду** (HR) и чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекарственным препаратам, а также пациентам с риском МЛУ возбудителя (из контакта с МЛУ-ТБ) [11, 43, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.4 и в приложениях А3 и Б.

В фазе интенсивной терапии назначают пять - шесть противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов, как минимум - четыре эффективных (три препарата группы A и по крайней мере один препарат группы B); в фазе продолжения терапии назначают четыре препарата с учетом чувствительности МБТ, как минимум три препарата эффективных.

Критериями высокого риска МЛУ ТБ у детей считают:

- заболевшие из достоверного контакта с пациентом с МЛУ-ТБ (МЛУ МБТ у вероятного источника заражения должно быть документировано);

- если у предполагаемого источника заражения хронический деструктивный легочный процесс (фиброзно-кавернозный туберкулез), или ранее было 2 и более неэффективных курсов химиотерапии без документированных данных по ЛУ МБТ;

- рецидив туберкулеза;

- другие случаи повторного лечения;

- появление отрицательной клинико-рентгенологической динамики у пациента на фоне лечения по первому и третьему режимам химиотерапии при отсутствии бактериовыделения и невозможности определения ЛЧ МБТ.

- Рекомендуется назначение индивидуализированного IV РХТ пациентам с туберкулезом органов дыхания с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** (HR) и чувствительностью к препаратам группы фторхинолонов при известных результатах ТЛЧ к препаратам второго (резервного) ряда для достижения элиминации возбудителя [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется назначение стандартного V режима химиотерапии пациентам с туберкулезом органов дыхания, без бактериологического подтверждения при подозрении на ШЛУ-ТБ, в т.ч. из достоверного тесного контакта пациента с туберкулезом с ШЛУ МБТ для достижения элиминации возбудителя [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: Схема химиотерапии составляется по результатам определения лекарственной чувствительности микобактерий пациента с ШЛУ МБТ - источника инфекции. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.5 и приложениях Б и А3.

- Рекомендуется назначение индивидуализированного V режима пациентам с туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью к любому фторхинолону и, по крайней мере, к одному дополнительному препарату группы A [11, 43, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5) Комментарии: В интенсивной фазе назначают комбинацию антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов в зависимости от результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента с туберкулезом. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.5 и приложениях Б и А3.