2. Фармацевтическая разработка

56. Резюме исследований биоэквивалентности, которое необходимо представить в регистрационном досье, включает в себя информацию о фармакокинетике (, , C_max и, если приемлемо, другие параметры (например, частичную AUC, для воспроизведенных лекарственных препаратов - также точечную оценку и 90-процентные доверительные интервалы), производственных площадках и датах производства, номерах и размерах серии, составах лекарственной формы и результатах растворения использованных серий.

57. Следует указать цель отложенного (отсроченного) высвобождения, например, защита слизистой оболочки желудка, защита действующего вещества от воздействия кислой среды желудка или целенаправленное высвобождение действующего вещества в заданном сегменте желудочно-кишечного тракта для оказания местного действия и т.д.

58. Следует проанализировать механизм высвобождения и обосновать выбор вспомогательного вещества (вспомогательных веществ), ответственного за отложенное (отсроченное) высвобождение, например, целенаправленное высвобождение при заданном значении рН, чувствительность к воздействию ферментов, эрозии со временем и т.д.

В ходе фармацевтической разработки следует установить качественную или количественную связь, характеризующую высвобождение in vivo, между фармакокинетическими параметрами и скоростью растворения in vitro.

В зависимости от поведения лекарственного препарата в желудке можно выделить 2 вида составов препаратов с отложенным (отсроченным) высвобождением:

одноединичные (цельные) нераспадающиеся лекарственные формы;

распадающиеся лекарственные формы, содержащие гранулы.

59. Не рекомендуется, как правило, осуществлять разработку одноединичных (цельных) нераспадающихся кишечнорастворимых лекарственных форм гастрорезистентных лекарственных препаратов, поскольку период времени их нахождения в желудке непредсказуем и больше, чем у распадающихся лекарственных форм, содержащих гранулы. Поэтому такие одноединичные (цельные) нераспадающиеся кишечнорастворимые лекарственные формы подвержены более высокому риску демпинга дозы и (или) имеют беспорядочные профили концентрации.

60. Если общая характеристика лекарственного препарата требует одновременного приема с пищей или не исключает его, то испытание на гастрорезистентность следует проводить также в условиях, характерных для состояния сытости. Например, для определения устойчивости при высвобождении в полном желудке, испытания должны проводиться при более высоком значении pH (например, в диапазоне 3,0 - 5,0) с использованием как нераспадающихся цельных лекарственных форм, так и распадающихся лекарственных форм, содержащих гранулы. Большое количество пищи в желудке временно приводит к повышению pH до значения 3,0 или выше, поэтому испытание при pH со значением 2,0 не будет являться в достаточной степени подтверждающим.