Установление корреляции in vivo - in vitro

36. Испытание на растворение in vitro является важным в целях обеспечения необходимого постоянства качества от серии к серии и является показателем постоянства в пределах серии (когда все единицы лекарственной формы имеют желаемые функциональные характеристики in vivo). Путем установления четкой корреляции между характеристиками высвобождения in vitro и параметрами биодоступности in vivo испытание на растворение in vitro может служить в качестве суррогатного маркера поведения in vivo, а также показателем постоянства терапевтических свойств рутинно производимых серий лекарственного препарата. При установлении корреляции следует регистрировать и анализировать вариабельность данных. Как правило, чем выше вариабельность данных, используемых для разработки корреляции in vivo - in vitro, тем меньше уверенность в оценках параметров модели и тем выше неопределенность в ее прогнозировании поведения in vivo.

37. Установленная корреляция in vivo - in vitro уровня A позволяет сократить число исследований in vivo в процессе разработки лекарственного препарата, используется в составлении спецификаций и содействует принятию определенных регуляторных решений (например, масштабирование и внесение пострегистрационных изменений). В этой связи заявитель должен рассмотреть возможность разработки такой корреляции in vivo - in vitro. Кроме того, установление корреляции in vivo - in vitro уровня A позволяет уверенно использовать испытание на растворение как инструмент управления изменениями. В качестве альтернативы для сравнения in vitro и in vivo данных допускается использовать механистическую модель (например, фармакокинетические модели, основанные на физиологии (PBPK)).

38. Валидация корреляции in vivo - in vitro уровня A заключается в подтверждении достаточности ее прогностической способности. Корреляция in vivo - in vitro уровня A устанавливается, например, на основе методики деконволюции, с помощью которой абсорбцию in vivo или растворение in vivo можно спрогнозировать, исходя из данных исследования in vitro (Указания по установлению вида корреляции изложены в приложении к настоящему Руководству). Валидированная корреляция in vivo - in vitro уровня A позволяет использовать связанное с ней испытание на растворение in vitro в качестве суррогатного маркера для исследований in vivo, поскольку полученный профиль зависимости "концентрация in vivo - время" можно спрогнозировать с использованием результатов испытания на растворение in vitro и уравнения корреляции in vivo - in vitro. Данный подход предполагает следующее:

такая корреляция in vivo - in vitro уровня C может надежно использоваться только для интерполяции;

одна модель корреляции in vivo - in vitro должна применяться ко всем составам лекарственной формы, использованным при разработке и валидации модели;

корреляция in vivo - in vitro не может служить основанием признания биоэквивалентности лекарственных препаратов от разных заявителей на основании исключительно данных in vitro.

39. Модель корреляции in vivo - in vitro следует применять в целях интерполяции в пределах диапазона данных, использованных для ее разработки, а не в целях экстраполяции за пределами ее рабочего диапазона. Указанный принцип исследования особенно важен при подаче заявлений в регуляторные органы (например, обоснование спецификации растворения и в случае биовейвера), что имеет определяющее значение при выборе составов лекарственной формы, включенных в исследование корреляции in vivo - in vitro.

40. Для разработки и валидации корреляции in vivo - in vitro рекомендуется, как правило, использовать составы с широко варьирующими профилями растворения in vitro, поскольку использование составов с небольшими различиями в их профилях растворения in vitro ограничит возможности для расширения диапазона спецификации и диапазона, в пределах которого может быть обоснован биовейвер. Следует учитывать, что в случае крайних вариантов составов могут вступать в действие различные механизмы высвобождения и другие биофармацевтические факторы, влияя на зависимость высвобождения действующего вещества в условиях in vitro и in vivo и препятствуя получению одного уравнения корреляции in vivo - in vitro, которое описывало бы поведение всех составов в пределах диапазона, предложенного для биовейвера. Исходя из этого, составы должны быть выбраны таким образом, чтобы тот же самый механизм (по возможности) контролировал бы высвобождение действующего вещества как in vitro, так и in vivo. Как правило, это ограничивает диапазон профилей растворения in vitro, используемых на практике для разработки и валидации корреляции in vivo - in vitro.

41. Если для дальнейшей разработки корреляции in vivo - in vitro впоследствии выбран крайний состав (т.е. состав с самым быстрым или с самым медленным растворением in vitro из числа составов, использованных в корреляции in vivo - in vitro), целесообразно расширить диапазон валидации корреляции in vivo - in vitro путем получения данных в условиях in vivo для другого состава (с более быстрым или медленным растворением в зависимости от обстоятельств) и использования этих данных для внешней валидации существующей корреляции in vivo - in vitro или повторной разработки и валидации новой корреляции in vivo - in vitro. Таким образом, важно, чтобы планируемый целевой состав был должным образом окружен крайними вариантами.