Разработка методик испытания на растворение in vitro

19. Скорость высвобождения должна быть определена in vitro с помощью методики испытания на растворение. Разработка подходящей методики испытания должна быть основана на физико-химических характеристиках in vitro и in vivo характеристиках действующего вещества и лекарственного препарата с учетом механизма высвобождения.

20. Испытание на растворение in vitro должно:

устанавливать различия между сериями в зависимости от критических параметров процесса (CPP), которые могут оказывать влияние на требуемую биодоступность;

определять постоянство характеристик лекарственной формы лекарственного препарата от серии к серии (серий для опорных клинических испытаний, серий для исследований биодоступности и производственных серий);

определять стабильность соответствующих характеристик высвобождения лекарственного препарата в течение заявленного производителем срока хранения (срока годности) при заявленных условиях хранения.

В связи с этим следует проводить оценку in vitro лекарственной формы с пролонгированным высвобождением при различных условиях (средах растворения, pH (обычно в диапазоне pH 1,0 - 7,5, при необходимости до pH 8,0), типах приборов, перемешивании и т.д.). Необходимо определить условия проведения испытания, включая временные точки и частоту отбора проб, обеспечивающие наибольшую дискриминационную способность испытания.

21. Для обеспечения надлежащего контроля pH во время проведения испытания на растворение должен использоваться буферный раствор подходящей емкости. В противном случае может возникнуть необходимость контролирования pH среды в течение всего испытания. Если в среду растворения добавляется поверхностно-активное вещество, его выбор и количество необходимо обосновать. Необходимо обеспечить постоянство качества поверхностно-активного вещества между сериями.

22. Добавление ферментов в среду растворения представляется приемлемым, а в обоснованных производителем лекарственного препарата случаях даже целесообразным (например, при необходимости доставки лекарственного средства в толстую кишку посредством желатиновых капсул). При добавлении ферментов в среду растворения должны быть обоснованы их тип и концентрация. Кроме того, должно быть обеспечено постоянство качества ферментов от серии к серии, в том числе активности (МЕ/мг или МЕ/мл) или концентрации (мг/мл) соответственно. Указанная в Фармакопее Евразийского экономического союза (далее - Фармакопея Союза) концентрация фермента в искусственном желудочном соке (имитация желудочного сока), искусственном кишечном соке (имитация кишечного сока) значительно выше соответствующих физиологических значений. Необходимо использовать обоснованные концентрации ферментов, если они являются составной частью механизма контроля растворения. Использование биорелевантной среды может улучшить корреляцию с данными in vivo и обнаружить возможное влияние пищи.

23. Объем среды растворения предпочтительно должен обеспечить условия достаточного разбавления.

24. Для лекарственных форм, имеющих кинетику высвобождения нулевого порядка (с латентным периодом или без него), предпочтительно установить спецификацию скорости растворения (в виде значения количества действующего вещества в процентах заявленного количества этого действующего вещества в лекарственной форме, переходящего в раствор за 1 один час ("проценты в час") для заданного промежутка времени). В целях обоснования того, что лекарственную форму можно рассматривать как форму с кинетикой высвобождения нулевого порядка, должна быть дополнительно представлена графическая зависимость скорости растворения от времени растворения. Дополнительные подробные сведения относительно выбора прибора, условий испытания, валидации (квалификации) и критериев приемлемости содержатся в Фармакопее Союза.

25. Особое внимание следует уделять важности любого изменения свойств фармацевтической субстанции (например, размера частиц, полиморфизма), вспомогательных веществ, контролирующих высвобождение (например, размера частиц, гелеобразующих свойств), и процесса производства с точки зрения их влияния на биодоступность in vivo.

26. Методика количественного определения действующего вещества в пробах растворения должна быть валидирована в соответствии с актами, входящими в право Союза, с учетом стабильности действующего вещества, растворенного в среде, и влияния вспомогательных веществ.

27. Для различных дозировок одного и того же лекарственного препарата следует использовать идентичные или, если невозможно, сопоставимые условия проведения испытания.

28. В процессе разработки результаты испытаний на растворение in vitro для каждой единицы лекарственной формы, их среднее значение и мера вариабельности (например, стандартное отклонение или 95-процентный доверительный интервал) должны быть представлены для каждой временной точки. Использование других статистических подходов необходимо обосновать. Профиль растворения in vitro следует определять для всех дозировок и любых изменений состава и (или) процесса производства лекарственного препарата при его разработке.