II. Определения

6. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"биосерия" (biobatch) - серия, используемая в клиническом исследовании биодоступности (биоэквивалентности) или клиническом исследовании эффективности (подтверждающем наличие функциональных характеристик лекарственной формы). Размер биосерии соответствует как минимум размеру опытно-промышленной серии, то есть для твердых лекарственных форм для приема внутрь он составляет не менее 10% от размера серии при полномасштабном производстве или 100 000 единиц лекарственной формы (в зависимости от того, какой из этих показателей больше);

"внешняя прогностическая способность" (external predictability) - прогностическая способность, в отношении которой проводится оценка с использованием результатов, отличных от тех, на основании которых установлена корреляция "in vivo - in vitro" (насколько точно модель прогнозирует результаты);

"внутренняя прогностическая способность" (internal predictability) - прогностическая способность, в отношении которой проводится оценка с использованием результатов исходных испытаний, на основании которых установлена корреляция "in vivo - in vitro" (насколько точно модель описывает результаты, использованные для установления корреляции "in vivo - in vitro");

"вспомогательное вещество, контролирующее высвобождение" (release controlling excipient) - вспомогательное вещество с определяющим влиянием на высвобождение действующего вещества;

"высвобождение нулевого порядка" (zero order release) - высвобождение действующего вещества, скорость которого не зависит от времени;

"деконволюция" (обратная свертка) (deconvolution) - определение кинетики поступления действующего вещества в организм (как правило, по абсорбции или растворению in vivo) с помощью математической модели, основанной на интеграле конволюции (свертка функций). Например, зависимость скорости абсорбции (r_abs) от времени, которая приводит к концентрации действующего вещества в плазме (c(t)), может быть рассчитана путем решения следующего интеграла свертки для r_abs:

,

где:

- функция, отражающая зависимость концентрации действующего вещества от времени, получаемую при мгновенной абсорбции единичного количества действующего вещества и обычно рассчитываемую по результатам внутривенного струйного (болюсного) введения, приема раствора, суспензии или быстро высвобождающихся лекарственных форм с немедленным высвобождением для приема внутрь;

t - время;

r_abs - скорость абсорбции;

u - переменная интегрирования;

"демпинг дозы" (сброс дозы) (dose dumping) - непреднамеренно быстрое высвобождение действующего вещества из лекарственной формы;

"конволюция" (свертка) (convolution) - прогнозирование концентрации действующего вещества в плазме с помощью математической модели, основанной на интеграле конволюции (свертка функций). Например, для прогнозирования концентрации действующего вещества в плазме (c(t)) исходя из зависимости скорости абсорбции (r_abs) от времени может быть использован следующий интеграл свертки:

,

где:

- функция, отражающая зависимость концентрации действующего вещества от времени, получаемую при мгновенной абсорбции единичного количества действующего вещества и обычно рассчитываемую по результатам внутривенного струйного (болюсного) введения;

t - время;

r_abs - скорость абсорбции;

u - переменная интегрирования;

"корреляция in vivo - in vitro" (in vivo - in vitro correlation) - вероятностная зависимость (взаимосвязь) линейного характера параметров биодоступности лекарственного препарата от его физико-химических свойств или характеристик. Прогностическая математическая модель, описывающая зависимость между in vitro свойством лекарственной формы с пролонгированным высвобождением (как правило, скоростью или степенью растворения либо высвобождением действующего вещества) и соответствующим in vivo ответом, например, плазменной концентрацией действующего вещества или его абсорбированным количеством;

"лекарственные формы с модифицированным высвобождением" (modified release dosage forms) - лекарственные формы, скорость и (или) место высвобождения действующего (действующих) вещества (веществ) которых отличаются от лекарственных форм со стандартным высвобождением при том же пути введения. Модификация достигается путем разработки специального состава и (или) специальной технологии производства. К лекарственным формам с модифицированным высвобождением относятся лекарственные формы с пролонгированным, отсроченным (отложенным), пульсирующим и ускоренным высвобождением;

"лекарственные формы с пролонгированным высвобождением", "лекарственная форма с замедленным высвобождением" (prolonged release dosage forms) - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, характеризующиеся более медленным высвобождением, чем у лекарственных форм со стандартным высвобождением при том же пути введения. Пролонгированное высвобождение достигается путем разработки специального состава и (или) специальной технологии производства;

"лекарственная форма со стандартным высвобождением", "лекарственная форма с немедленным высвобождением" (conventional release dosage form) - лекарственная форма с высвобождением действующего вещества, преднамеренно не модифицированным с помощью специального состава и (или) специальной технологии производства. Профиль растворения действующего вещества твердых лекарственных форм существенно зависит от внутренних свойств этого вещества;

"погрешность прогнозирования" (percent prediction error) - выраженная в процентах погрешность прогнозирования концентрации действующего вещества, которая рассчитывается по следующей формуле:

;

"серии с предельным содержанием" (side batch) - серии, соответствующие предполагаемому верхнему или нижнему пределу спецификации высвобождения in vitro, которая составлена на основании описанного производственного процесса путем установления его параметров в диапазоне максимальной вариабельности, ожидаемой по результатам исследований по валидации процесса;

"среднее время абсорбции" (mean absorption time) - время достижения действующим веществом системного кровотока с момента применения лекарственного препарата, равное среднему времени процессов высвобождения и абсорбции in vivo ввиду их протекания во входном компартменте (камере):

MAT = MRT_oral - MRT_i.v.,

где:

MRT_oral - среднее время удерживания действующего вещества при приеме внутрь;

MRT_i.v. - среднее время удерживания действующего вещества при внутривенном введении;

"среднее время растворения in vitro" (mean in vitro dissolution time) - среднее время растворения лекарственного препарата in vitro:

,

где:

MDT_vitro - среднее время растворения лекарственного препарата в модельном растворе;

M(t) - количество действующего вещества лекарственного препарата, перешедшее в раствор к определенному моменту времени t;

- количество действующего вещества лекарственного препарата, переходящее в раствор при условии экстраполирования времени наблюдения в бесконечность;

"среднее время растворения in vivo" (mean in vivo dissolution time) - среднее время растворения лекарственного препарата in vivo, которое рассчитывается по следующей формуле:

MDT_solid = MRT_solid - MRT_solution,

где:

MRT_solid - среднее время удерживания действующего вещества при приеме твердой лекарственной формы;

MRT_solution - среднее время удерживания действующего вещества при введении раствора;

"среднее время удерживания in vivo" (mean in vivo residence time) - среднее время удерживания действующего вещества в организме, которое рассчитывается по следующей формуле:

,

где:

AUC (area under the curve) - полная площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время";

AUMC (area under the moment curve) - полная площадь под кривой первого момента "произведение времени на концентрацию - время";

"статистические моменты" (statistical moments) - параметры, описывающие характеристики зависимости концентрации действующего вещества в плазме от времени (площадь, среднее время удерживания и дисперсия среднего времени удерживания) и скорость экскреции его с мочой;

"условия достаточного разбавления" (sink conditions) - условия, при которых количество вещества в растворе при завершении испытания на растворение не превышает 30% от концентрации его в насыщенном растворе.