2. Составление спецификаций

42. Спецификация составляется с использованием дискриминирующего испытания на растворение.

43. Как правило, в спецификацию на растворение in vitro лекарственного препарата с пролонгированным высвобождением для приема внутрь включается не менее 3 точек:

а) ранняя временная точка для исключения демпинга дозы и (или) установления характеристик нагрузочной (начальной) дозы (обычно от 20% до 30% растворенного вещества);

б) не менее одной точки для обеспечения соответствия форме профиля растворения (около 50% растворенного вещества);

в) одна точка для обеспечения высвобождения большей части действующего вещества (Q = 80%). Если максимальное количество растворенного вещества составляет менее 80%, то последней временной точкой должно быть время достижения профилем растворения своего плато.

44. Для лекарственных препаратов с нулевым порядком высвобождения спецификация скорости (времени) растворения для заданного интервала времени может быть более подходящая, чем суммарное количество растворенного вещества в отдельной временной точке. Если кинетика высвобождения нулевого порядка сочетается с переменным лаг-периодом (время задержки эффекта), такая спецификация является обязательной. Методика установления лаг-периода определяется заявителем.

45. Приемлемую вариацию, допустимую вокруг каждой временной точки (верхнюю и нижнюю границы), можно установить различными способами:

а) в отсутствии корреляции in vivo - in vitro. Допустимые пределы могут быть получены на основании разброса данных о растворении in vitro серий с подтвержденными приемлемыми функциональными характеристиками in vivo (биосерия (биосерии)) или путем доказательства биоэквивалентности серий в предложенных верхней и нижней границах диапазона растворения (концепция "крайней серии"). Обычно допустимый диапазон значений высвобождения в любой заданный момент времени не должен превышать общую численную разницу на 10% от заявленного содержания действующего вещества, то есть общая вариабельность должна составлять 20% (например, при заявленном содержании действующего вещества 50 10% это обозначает, что допустимый диапазон составляет от 40% до 60%), если более широкий диапазон не подтвержден исследованиями биоэквивалентности;

б) установленная корреляция in vivo - in vitro уровня A. Валидированная корреляция in vivo - in vitro уровня A позволяет использовать данные растворения in vitro (предложенные, а не полученные в ходе наблюдения данные) для замены исследования in vivo составов в предложенных пределах спецификации на растворение. Профили растворения получают из предложенных пределов с помощью установленной корреляции in vivo - in vitro, предпочтительно включающей соответствующее математическое описание характеристик функции растворения in vitro (функции Вейбулла, уравнения Хилла и т.д., основанные на поведении испытуемых составов при разработке лекарственного препарата), или, что менее предпочтительно, основываются на высвобождении в различных временных точках. Полный профиль зависимости "концентрация в плазме - время" рассчитывается для предложенных верхнего и нижнего пределов растворения, а также с учетом полученных данных растворения in vitro для состава, планируемого для регистрации (состава сравнения), с использованием валидированной корреляции in vivo - in vitro. Соответствующую C_max и выбранные значения параметра AUC рассчитывают для предложенных нижнего и верхнего пределов, состава сравнения и полученных отношений (верхнего предела к нижнему, верхнего предела к пределу для состава сравнения и нижнего предела к пределу для состава сравнения).

46. Основной принцип составления спецификации заключается в том, что все серии с показателями между нижним и верхним пределами спецификации на растворение должны быть биоэквивалентными друг к другу. Если биоэквивалентность основана на данных in vivo, допустимый диапазон для максимальной разницы по результатам сравнения составляет от 80,00% до 125,00%, основанный на доверительных интервалах вокруг средних значений C_max и выбранного параметра AUC. Несмотря на то, что некоторые методики анализа корреляции in vivo - in vitro позволяют количественно определять биологическую вариабельность и прогнозировать доверительные интервалы, большинство методик прогнозируют лишь средние данные зависимости "концентрация - время". Таким образом, критерии установления границ признания биоэквивалентности, прогнозируемой на основе средних значений (с использованием данных растворения вместо данных in vivo и подтвержденных корреляций in vivo - in vitro), должны быть жестче, то есть разница в значениях C_max и выбранного параметра AUC для средних значений зависимости "концентрация - время" в испытании in vivo, прогнозируемых для верхнего и нижнего пределов спецификации на растворение, должна быть менее 20%. Границы, основанные на разнице, превышающей 20% между прогнозируемыми значениями C_max и выбранным параметром AUC для верхнего и нижнего пределов спецификации на растворение, должны быть обоснованы производителем лекарственного препарата.

47. AUC лекарственных препаратов, всасывающихся на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, между различными составами с широко варьирующими скоростями растворения зачастую схожа, поэтому спецификация составляется на основании показателя C_max, а не показателя AUC. Преимущество использования корреляции in vivo - in vitro для составления спецификации в данном случае заключается в том, что в определенные временные точки границы кумулятивного растворения могут выходить за пределы 10%, поскольку величина влияния различных временных точек на показатель C_max неодинаковая. Чувствительность показателя C_max к изменениям в растворении зависит от фармакокинетических свойств (чем короче период полувыведения, тем больше чувствительность к изменениям в растворении) и формы зависимости корреляции in vivo - in vitro (в зависимости от того, что происходит быстрее: растворение лекарственного препарата in vitro или in vivo).