2. Общие положения

204. Планирование и проведение исследований стабильности должны соответствовать разделам III, IV, VI и VII настоящих Требований. Цель этих исследований состоит в том, чтобы на основании исследований не менее 3 серий фармацевтической субстанции или лекарственного препарата установить период до повторных исследований или срок годности, применимые для всех серий, которые будут впоследствии произведены и упакованы при одинаковых условиях, а также сформулировать в информации о препарате указания по хранению всех будущих серий, произведенных и упакованных в тех же условиях. Степень вариабельности отдельных серий обеспечивает уверенность в том, что произведенные впоследствии промышленные серии будут соответствовать критериям приемлемости в течение заданного периода до повторных исследований или срока годности.

205. Несмотря на то что ожидаются некоторые производственные и аналитические вариации, лекарственный препарат должен быть произведен таким образом, чтобы при выпуске серии лекарственного препарата обеспечить 100-процентное содержание фармацевтической субстанции от заявленного. В случае если при выпуске серии лекарственного препарата содержание фармацевтической субстанции в сериях, использованных для получения данных, включаемых в регистрационное досье, выше 100 процентов от заявленного (с учетом производственных и аналитических вариаций), то первоначально заявленный в регистрационном досье срок годности допускается увеличить. В случае если при выпуске серии лекарственного препарата содержание фармацевтической субстанции в ней ниже 100 процентов от заявленного, то до окончания предлагаемого срока годности содержание может опуститься ниже нижнего критерия приемлемости.

206. При представлении и анализе данных о стабильности необходимо придерживаться систематического подхода. Данные о стабильности должны в соответствующих случаях включать в себя результаты физических, химических, биологических и микробиологических исследований, в том числе относящиеся к определенным показателям качества лекарственной формы (например, скорость растворения твердых лекарственных форм для приема внутрь). Необходимо оценить правильность материального баланса и изучить факторы, которые могут привести к явному занижению материального баланса, включая, например, механизмы деградации, способность определять стабильность и присущую аналитическим методикам вариабельность.

207. Базовые концепции оценки данных о стабильности одно- и многофакторных исследований, а также исследований с полным и сокращенным планом одинаковы. Для выявления критичных показателей качества, которые с большой долей вероятности будут влиять на качество и функциональные характеристики фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, необходимо оценить результаты формализованных исследований стабильности и в соответствующих случаях дополнительные данные. Каждый показатель качества необходимо оценивать отдельно, а затем для определения периода до повторных исследований и срока годности провести обобщенную оценку результатов. Период до повторных исследований и срок годности не должны превышать таковые отдельного показателя качества.

208. В блок-схеме согласно приложению N 6 определен поэтапный подход к оценке данных о стабильности, а также указано, когда и в какой степени можно применять экстраполяцию для установления предлагаемого периода до повторных исследований или срока годности. В пунктах 214 - 224 настоящих Требований изложены:

способ анализа данных долгосрочных исследований по соответствующим количественным исследуемым показателям, полученным по результатам многофакторного исследования по полному и сокращенному планам;

информация о способе использования регрессионного анализа для оценки периода до повторных исследований или срока годности;

примеры статистических расчетов для определения возможности объединения данных, полученных для различных серий или других факторов.

Допускается использовать статистические подходы и методы анализа, изложенные в научной литературе.

209. Определенные количественные химические показатели качества (например, количественное определение, продукты деградации, содержание консерванта) фармацевтической субстанции и лекарственного препарата при долгосрочном хранении обладают кинетикой нулевого порядка. В связи с этим данные о таких показателях качества подлежат статистическому анализу, предусмотренному приложением N 6 к настоящим Требованиям, включая линейную регрессию и тест объединяемости. Несмотря на то, что кинетика остальных количественных показателей качества (например, pH, растворение), как правило, неизвестна, допускается использовать те же статистические методы, если они применимы.

210. Наличие в настоящем подразделе указаний относительно статистических подходов не означает, что использование статистического анализа является предпочтительным, если можно обосновать, что он не является необходимым. Однако статистический анализ в определенных случаях может быть полезен для подтверждения периодов до повторных исследований или сроков годности, полученных с помощью экстраполяции. Он также может потребоваться для подтверждения предлагаемых периодов до повторных исследований или сроков годности и в других случаях.