1. Общие положения

249. В настоящем разделе приведены требования к данным о стабильности, которые необходимо представить с целью обоснования внесения изменений в регистрационное досье лекарственного препарата в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы. В настоящем разделе представлены общие указания о внесении изменений IA и IB типов и рассматриваются требования к данным при наиболее частых изменениях III типа. Настоящий раздел разъясняет и дополняет требования, предъявляемые к стабильности фармацевтической субстанции и лекарственных препаратов и содержащиеся в приложении N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.

250. Положения настоящего раздела применимы к фармацевтической субстанции и соответствующим лекарственным препаратам, полученным путем химического синтеза. Радиофармацевтические препараты, биологические (иммунологические) препараты и препараты, полученные биотехнологическим путем, не входят в сферу применения настоящего раздела.

251. Если вносимые изменения требуют получения данных о стабильности готового препарата или фармацевтической субстанции, необходимые исследования стабильности, включая серии, в отношении которых взяты обязательства, во всех случаях следует продолжать в течение одобренного уполномоченным органом (экспертной организацией) референтного государства при регистрации лекарственного препарата срока годности (периода до повторных исследований). Если при хранении обнаруживаются отклонения от показателей стабильности, например, несоответствие (в том числе потенциальное) спецификации, необходимо незамедлительно оповестить об этом уполномоченные органы государств-членов, выдавшие регистрационное удостоверение соответствующего лекарственного препарата.

252. Объем и план исследований стабильности в целях внесения изменений определяются знанием и опытом, накопленными по результатам исследования фармацевтической субстанции и готовых препаратов, с учетом следующих сведений:

а) в случае фармацевтической субстанции: профиль стабильности, включая результаты стрессовых исследований (если применимо) (за исключением растительных препаратов), дополнительные данные, основные данные по результатам исследований в условиях долгосрочных и ускоренных исследований;

б) в случае готовых препаратов: дополнительные данные, основные данные по результатам исследований в условиях долгосрочных и ускоренных исследований.

253. При любых изменениях заявитель определяет влияние вносимых изменений на показатели качества и стабильность фармацевтической субстанции и (или) готовых лекарственных препаратов.

254. Если требуются данные о стабильности, выбор условий исследований осуществляется в соответствии с разделами III - VII настоящих Требований. Для исследования стабильности могут применяться выбор крайних вариантов (брекитинг) и матричное планирование в соответствии с разделом VIII настоящих Требований.

255. Результаты исследований стабильности измененной фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, включая запрошенный промежуток времени, описанный в настоящем разделе, с использованием условий долгосрочных и ускоренных исследований следует сравнивать с исследованиями, проведенными с неизмененной фармацевтической субстанцией или готовым препаратом. Это обеспечивает отсутствие негативного влияния на профиль стабильности, то есть пределы спецификаций на фармацевтическую субстанцию или лекарственный препарат будут соблюдаться на конец предложенного периода до повторных исследований или срока годности. Сравнительные данные неизмененного препарата, подаваемые с изменением, могут быть основаны на прошлых исследованиях.

В отношении лекарственного растительного сырья, промежуточных продуктов и соответствующих растительных лекарственных препаратов также должны применяться руководства по качеству лекарственных растительных препаратов, утверждаемые Комиссией. При наличии обоснования заявителя и информации об условиях хранения препарата ниже 25 °C исследование растительного сырья и лекарственных растительных препаратов в условиях ускоренных или промежуточных исследований допускается не проводить.

Если допустима экстраполяция, следует обратиться к подразделу 3 настоящего раздела.

256. Изменения I типа.

Если вносимые изменения в регистрационное досье удовлетворяют критериям изменений IA типа, указанным в приложении N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, и необходимо представить данные о стабильности, предусмотренные дополнением V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.

В соответствии с приложением N 19 к Правилам регистрации и экспертизы изменение IB типа является изменением, при котором всегда требуется представление данных о стабильности. В дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы приводятся примеры различных вариантов изменений IB типа, которые были включены в него вместе с требуемой документацией. Если изменение может повлиять на стабильность, необходимые на момент подачи регистрационного досье данные о стабильности указаны в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы. В иных случаях изменений IB типа по умолчанию, которые не описаны отдельно в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, объем необходимых данных о стабильности определяется в каждом отдельном случае. Необходимо учитывать специальные требования к указанным изменениям, которые были включены в дополнение V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы в качестве примеров.

257. Изменения II типа описаны в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы, при этом в большинстве указанных в нем случаев требования к необходимым данным при внесении таких изменений не содержатся в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы.

Изменения II типа, приведенные далее, касаются отдельных изменений II типа, приведенных в дополнении V к приложению N 19 к Правилам регистрации и экспертизы. Данные о стабильности, указанные ниже, должны быть частью документации, подаваемой в связи с изменением.

258. Код изменения Б.I.а.1.б (приведен в соответствии с приложением N 19 к Правилам регистрации и экспертизы). Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства фармацевтической субстанции, или изменение производителя фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества), фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье лекарственного препарата отсутствует сертификат соответствия Европейской фармакопее, сертификат соответствия Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов: внесение нового производителя фармацевтической субстанции, обоснованной мастер-файлом фармацевтической субстанции.

При введении производителя фармацевтической субстанции, обоснованного мастер-файлом фармацевтической субстанции, данные о стабильности необходимо включить в часть мастер-файла фармацевтической субстанции производителя.

В отношении данных о стабильности фармацевтической субстанции необходимо следовать указаниям, содержащимся в разделе VI настоящих Требований.

Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового лекарственного препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленной серии.

259. Код изменения Б.I.а.1.в. Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства фармацевтической субстанции, или изменение производителя фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества), фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье лекарственного препарата отсутствует сертификат соответствия Европейской фармакопее, сертификат соответствия Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов: предлагаемый производитель использует резко отличающийся способ синтеза или условия производства, которые могут изменить такие важные показатели качества фармацевтической субстанции, как качественный и (или) количественный профиль примесей, требующий квалификации, или физико-химические свойства, влияющие на биодоступность.

В отношении данных о стабильности фармацевтической субстанции необходимо следовать указаниям, содержащимся в разделе V настоящих Требований.

Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового лекарственного препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленной серии.

260. Код изменения Б.I.а.1.ж. Изменение производителя исходного материала (реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе производства фармацевтической субстанции, или изменение производителя фармацевтической субстанции (включая, если применимо, площадки по контролю качества), фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье отсутствует сертификат соответствия Европейской Фармакопее, сертификат соответствия Фармакопее Союза или фармакопеям государств-членов: внесение нового производителя фармацевтической субстанции, не имеющей мастер-файла фармацевтической субстанции и требующей существенного обновления соответствующего раздела регистрационного досье фармацевтической субстанции.

В отношении данных о стабильности фармацевтической субстанции необходимо следовать указаниям, содержащимся в разделе VI настоящих Требований.

Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового лекарственного препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленной серии.

261. Код изменения Б.I.а.2.б. Изменение процесса производства фармацевтической субстанции: значимое изменение процесса производства фармацевтической субстанции, которое может оказать существенное влияние на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. При изменении процесса производства фармацевтической субстанции допускается использование следующих подходов.

Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) фармацевтической субстанции может привести к снижению ее стабильности, необходимо представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований фармацевтической субстанции до и после ее изменения:

для стабильных фармацевтических субстанций - 3-месячное исследование на 1 серии, объем которой не меньше, чем объем опытно-промышленной серии (определение стабильной фармацевтической субстанции представлено в подразделе 3 настоящего раздела);

для нестабильных фармацевтических субстанций - 6-месячное исследование на 3 сериях, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.

Если изменение показателей качества фармацевтической субстанции может привести к снижению стабильности готового препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности последнего в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.

262. Код изменения Б.I.а.2.г. Изменения процесса производства фармацевтической субстанции: изменение затрагивает лекарственный растительный препарат, а именно: географический источник, способ производства или приготовления. При изменении процесса производства фармацевтической субстанции допускается использование следующих подходов.

Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) фармацевтической субстанции может привести к снижению ее стабильности, необходимо представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований фармацевтической субстанции до и после ее изменения:

для стабильных фармацевтических субстанций - 3-месячное исследование на 1 серии, объем которой не меньше, чем объем опытно-промышленной серии (определение стабильной фармацевтической субстанции представлено в подразделе 3 настоящего раздела);

для нестабильных фармацевтических субстанций - 6-месячное исследование на 3 сериях, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.

Если изменение показателей качества фармацевтических субстанций может привести к снижению стабильности готового препарата, могут потребоваться дополнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий.

263. Код изменения Б.I.в.1.б. Изменение первичной упаковки фармацевтической субстанции: качественный и (или) количественный состав для стерильных или незамороженных биологических (иммунологических) фармацевтических субстанций.

При изменении первичной упаковки стерильной фармацевтической субстанции необходимо представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности фармацевтической субстанции в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий. Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции.

264. Код изменения Б.II.а.3.б.2. Изменение состава (вспомогательных веществ) готового препарата: качественные или количественные изменения 1 или более вспомогательных веществ, которые могут существенно повлиять на качество, безопасность или эффективность лекарственного препарата. При изменении состава готового препарата допускается использование следующих подходов:

а) для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением, растворы), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;

б) для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

265. Код изменения Б.II.а.4.б. Изменение массы оболочки лекарственных форм для приема внутрь или изменение массы оболочки капсулы: лекарственные формы с кишечнорастворимым, модифицированным или пролонгированным высвобождением, в которых оболочка является критическим фактором высвобождения.

При изменении массы оболочки лекарственных форм для приема внутрь рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

266. Код изменения Б.II.а.5. Изменение концентрации однодозного, полностью вводимого парентерального препарата при неизменности содержания фармацевтической субстанции на единицу дозы (то есть дозировки).

При изменении концентрации однодозного, полностью вводимого парентерального препарата рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

267. Код изменения Б.II.б.1.в. Замена или добавление новой производственной площадки для части или всех процессов производства готового препарата: площадка, на которой осуществляются производственные операции для биологических (иммунологических) лекарственных препаратов или лекарственных форм, произведенных с помощью сложных производственных процессов, за исключением выпуска серий, контроля серий и вторичной (потребительской) упаковки.

Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.

При изменении (замене или добавлении) производственной площадки для части или всего процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.

Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:

для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;

для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

268. Код изменения Б.II.б.3.б. Изменение процесса производства готового препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве готового препарата: значимые изменения процесса производства, которые могут оказать значимое влияние на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата. При изменении процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.

Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:

для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;

для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

269. Код изменения Б.II.б.3.г. Изменение процесса производства готового препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве готового препарата: введение нестандартного метода терминальной стерилизации.

При изменении процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.

Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:

для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;

для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

270. Код изменения Б.II.б.3.д. Изменение процесса производства лекарственного препарата, включая промежуточный продукт, используемый в производстве лекарственного препарата: введение или увеличение избытка, используемого в отношении фармацевтической субстанции.

При изменении процесса производства готового препарата допускается использование следующих подходов.

Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:

для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;

для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

271. Код изменения Б.II.б.4.г. Изменение размера серии (включая диапазоны размера серии) лекарственного препарата: изменение затрагивает остальные лекарственные формы, производящиеся с помощью комплексных процессов производства.

При изменении размера серии готового препарата допускается использование следующих подходов.

Если изменение показателей качества (например, физических свойств, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:

для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;

для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

272. Код изменения Б.II.д.1.а.З. Изменение первичной упаковки лекарственного препарата: качественный и количественный составы стерильных лекарственных препаратов и биологических (иммунологических) лекарственных препаратов.

Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.

При изменении первичной упаковки лекарственного препарата допускается использование следующих подходов.

Если в результате изменения предполагается использование упаковки, обладающей меньшими защитными свойствами, или при риске взаимодействия (преимущественно в отношении мягких и жидких лекарственных форм) рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

273. Код изменения Б.II.д.1.а.4. Изменение первичной упаковки лекарственного препарата: качественный и количественный составы. Изменение затрагивает упаковку, обладающую меньшими защитными свойствами, при одновременном изменении условий хранения и (или) сокращении срока годности.

При изменении первичной упаковки лекарственного препарата допускается использование следующего подхода.

При использовании упаковок, обладающих меньшими защитными свойствами, или при риске взаимодействия (преимущественно в отношении мягких и жидких лекарственных форм) рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

274. Код изменения Б.II.д.1.б.2. Изменение первичной упаковки лекарственного препарата: изменение вида контейнера или добавление нового контейнера. Стерильные лекарственные препараты и биологические (иммунологические) лекарственные препараты.

Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.

При изменении первичной упаковки лекарственного препарата допускается использование следующего подхода.

При использовании упаковок, обладающих меньшими защитными свойствами, или при риске взаимодействия (преимущественно для мягких и жидких лекарственных форм) рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

275. Код изменения Б.II.д.4.б. Изменение формы или вместимости контейнера либо укупорки (первичной упаковки): изменение формы или вместимости затрагивает критичные показатели упаковочного материала, которые могут в значительной степени повлиять на доставку, применение, безопасность или стабильность лекарственного препарата.

При изменении первичной упаковки готового препарата, которое может оказать значимое влияние на его стабильность, допускается использование следующего подхода.

Если изменение показателей качества (например, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения:

для лекарственных форм, стандартных в отношении показателей стабильности (например, твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, растворов), при условии стабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований 2 серий, объем которых не меньше, чем объем опытно-промышленных серий;

для лекарственных форм, критических в отношении показателей стабильности (например, лекарственных форм с пролонгированным высвобождением), или при нестабильности фармацевтической субстанции рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.

276. Код изменения Б.II.д.5.в. Изменение вместимости упаковки лекарственного препарата: изменение номинальной массы (номинального объема) стерильных многодозных (однодозных с частичным извлечением) парентеральных лекарственных препаратов и биологических (иммунологических) многодозных парентеральных лекарственных препаратов.

Положения настоящего пункта не распространяются на биологические (иммунологические) фармацевтические субстанции и соответствующие им готовые препараты.

При изменении вместимости упаковки готового препарата допускается использование следующего подхода.

Если изменение показателей качества (например, профиля примесей) готового препарата может привести к снижению его стабильности, рекомендуется представить сравнительные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований готового препарата до и после его изменения, а именно: рекомендуется представить сравнительные 6-месячные данные о стабильности в условиях долгосрочных и ускоренных исследований не менее 3 первичных серий. 2 из 3 серий должны быть объемом не меньше, чем объем опытно-промышленных серий, объем 3-й может быть меньше.