Приложение

к Руководству по общим вопросам

клинических исследований

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ВЕЛИЧИНЕ ЭКСПОЗИЦИИ В ПОПУЛЯЦИИ, НЕОБХОДИМОЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ

КЛИНИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ,

ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ

НЕ УГРОЖАЮЩИХ ЖИЗНИ СОСТОЯНИЙ

1. Целью настоящих рекомендаций является описание согласованной системы принципов оценки безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочной терапии (постоянного или периодического применения в течение более 6 месяцев) не угрожающих жизни состояний. При оценке безопасности в ходе клинической разработки необходимо охарактеризовать и количественно описать профиль безопасности лекарственного препарата за достаточный промежуток времени, соответствующий предполагаемой продолжительности его применения. Таким образом, длительность экспозиции лекарственного препарата и ее взаимосвязь как со сроком возникновения нежелательных реакций, так и с их выраженностью являются важными факторами установления размера базы данных, требуемой для оценки безопасности.

2. В рамках настоящих рекомендаций целесообразно различать клинические данные о нежелательных реакциях, полученные из исследований с небольшой продолжительностью экспозиции, и данные длительных исследований, которые нередко проводятся без параллельного контроля. Следует подробно описать частоту реакций, возникающих в краткосрочном интервале (накопительная 3-месячная частота возникновения около 1%). В зависимости от тяжести нежелательных реакций и их важности для оценки соотношения польза - риск для лекарственного препарата может потребоваться описание нежелательных реакций, изменение частоты возникновения которых происходит в течение длительного промежутка времени. При оценке безопасности в ходе клинической разработки лекарственного препарата не ожидается описание редких нежелательных реакций (например, с частотой возникновения менее 1 на 1000 пациентов).

3. Дизайн клинических исследований может оказать значимое влияние на возможность выявления причинно-следственной связи между нежелательными реакциями и лекарственным препаратом. Плацебо-контролируемые исследования позволяют напрямую сравнить частоту нежелательных реакций в группе исследуемого лекарственного препарата с исходной частотой реакций в изучаемой популяции пациентов. Несмотря на то что исследования с активным контролем позволяют сравнить частоту нежелательных реакций между группами исследуемого и контрольного лекарственного препарата, напрямую оценить исходную частоту реакций в изучаемой популяции пациентов невозможно. Еще более сложно оценить причинно-следственную связь между выявленными нежелательными реакциями и исследуемым лекарственным препаратом в исследовании без параллельного контроля.

4. При расчете величины экспозиции в популяции, необходимой для оценки клинической безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для длительного лечения не угрожающих жизни состояний, принимают во внимание следующие факторы:

а) применение гармонизированного подхода, позволяющего оценить требуемую степень и продолжительность терапии для составления базы данных по безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения не угрожающих жизни состояний (несмотря на то что предлагаемый в настоящих рекомендациях подход распространяется на многие показания к применению и фармакологические классы, в нем допускаются определенные исключения);

б) регуляторные стандарты оценки безопасности лекарственных препаратов должны основываться на имеющемся опыте возникновения и обнаружения нежелательных реакций, статистических факторах вероятности обнаружения определенной частоты нежелательных реакций и практических аспектах;

в) сведения о возникновении нежелательных реакций в зависимости от продолжительности лечения различными группами лекарственных препаратов являются неполными, поэтому целесообразно предусматривать дальнейшие исследования с целью получения таких сведений;

г) согласно имеющимся данным, большинство нежелательных реакций возникает впервые и наиболее часто в течение первых месяцев терапии лекарственным препаратом. Для описания временного профиля нежелательных реакций необходимо в течение 6 месяцев обеспечить лечение достаточного числа пациентов в дозах, соответствующих предполагаемому клиническому применению. Для достижения этого число подвергшихся экспозиции субъектов должно быть достаточным для обнаружения повышения или снижения частоты более частых реакций во времени, а также выявления отсроченных реакций значимой частоты (например, в диапазоне 0,5 - 5%). Достаточно, как правило, 300 - 600 пациентов;

д) следует принимать во внимание, что, несмотря на невысокую частоту, отдельные нежелательные реакции со временем могут возникать чаще или в более тяжелой форме, некоторые нежелательные реакции могут проявляться лишь по истечении 6 месяцев лечения, вследствие чего следует предусмотреть лечение части пациентов в рамках исследования на протяжении 12 месяцев. При отсутствии сведений о зависимости нежелательных лекарственных реакций от продолжительности терапии выбор определенного числа пациентов, которые будут наблюдаться в течение 1 года, в большей степени определяется вероятностью обнаружения определенной частоты нежелательных реакций и практическими аспектами.

Минимально допустимым объемом базы данных по безопасности являются данные о 100 пациентах, подвергшихся экспозиции в течение 1 года. В целях получения такой информации для доз, предназначенных для клинического применения, данные следует собирать из спланированных надлежащим образом проспективных исследований. Если в течение 1 года серьезные нежелательные реакции не выявляются, этого числа пациентов достаточно для обоснования того, что годовая кумулятивная частота их возникновения не превышает 3%;

е) общее число пациентов, получающих лечение исследуемым лекарственным препаратом, включая краткосрочное применение, должно быть не менее 1500. Допустимо привлечение 500 - 1500 пациентов при соответствующих требованиях к пострегистрационному наблюдению, фактическое число определяется имеющимися сведениями о лекарственном препарате и фармакологическом классе;

ж) в ряде случаев гармонизированные общие стандарты оценки клинической безопасности неприменимы. Следует понимать, что клиническая база данных по изучению эффективности в некоторых случаях может быть обширнее или потребовать более длительного наблюдения за пациентами, чем описано в настоящих рекомендациях.

5. При применении гармонизированного подхода, указанного в подпункте "а" пункта 4 настоящих рекомендаций, при расчете величины экспозиции в популяции допускаются следующие исключения (возможны и другие примеры):

а) обстоятельства, при которых возможно позднее возникновение нежелательных реакций, или нежелательные реакции, частота или тяжесть которых увеличивается во времени, требуют более обширной и (или) продолжительной по времени экспозиции базы данных. При этом в отношении данных обстоятельств учитываются сведения, полученные в ходе:

доклинических исследований лекарственного препарата;

клинического применения иных средств со сходной химической структурой или средств того же фармакологического класса;

изучения фармакокинетических или фармакодинамических свойств лекарственного препарата, которые способны послужить причиной возникновения нежелательных реакций с поздним проявлением или нарастающей во времени частотой;

б) ситуации, при которых для расчета частоты возникновения ожидаемых нечастых нежелательных реакций требуется более обширная база данных (например, в случае возникновения определенных серьезных нежелательных реакций при применении аналогичных лекарственных препаратов или при возникновении реакции, вызывающей серьезную обеспокоенность в ранних клинических исследованиях разработчика или уполномоченных органов);

в) принятие решения о риске и пользе на основании более обширной базы данных по безопасности, если выполняется одно из следующих условий:

небольшая польза от лекарственного препарата (например, симптоматическое улучшение незначительных (несущественных) медицинских состояний);

польза от лекарственного препарата проявляется лишь у части пролеченных пациентов (например, определенные виды профилактической терапии, назначаемой здоровым лицам);

польза неопределенной величины от лекарственного препарата (например, эффективность установлена по суррогатным конечным точкам);

г) наличие предположений о том, что лекарственный препарат может увеличивать исходно высокую морбидность (заболеваемость) или смертность, приводящих к необходимости включения в клинические исследования достаточного числа пациентов, чтобы получить необходимую статистическую мощность для выявления такого заранее установленного увеличения морбидности (заболеваемости) и смертности над исходными показателями;

д) небольшой размер однородной целевой популяции субъектов исследования, позволяющий обеспечить возможность включения меньшего числа пациентов.