Специфичные испытания (критерии приемлемости) для активных фармацевтических субстанций

38. Следующие специфичные испытания и критерии приемлемости оценки результатов этих испытаний применимы ко всем активным фармацевтическим субстанциям:

а) физико-химические свойства. Указанные свойства включают в себя в том числе pH водного раствора, температуру (диапазон температур) плавления и показатель преломления. Методики, используемые для определения указанных свойств, как правило, уникальны и не требуют сложных измерений (например, капиллярный метод определения температуры плавления, рефрактометрия по Аббе). Испытания, выполняемые с целью подтверждения физико-химических свойств, необходимо проводить на основании физических и химических свойств активной фармацевтической субстанции и ее целевого назначения;

б) размер частиц. Для некоторых активных фармацевтических субстанций, предназначенных для использования в твердых лекарственных препаратах или суспензиях, размер частиц оказывает значительное влияние на скорость растворения, биодоступность и (или) стабильность. В таких случаях следует установить критерии приемлемости и проводить испытание по определению размера частиц с использованием соответствующей методики. В схеме решений N 6 представлены дополнительные пояснения в отношении имеющихся случаев проведения испытания по определению размера частиц;

в) полиморфные формы. Некоторые активные фармацевтические субстанции существуют в разных кристаллических формах, которые различаются по своим физическим свойствам. Полиморфизм также включает в себя продукты сольватации и гидратации (псевдополиморфы) и аморфные формы. Различия в профиле указанных форм в некоторых случаях оказывают влияние на качество и функциональные характеристики лекарственных препаратов. Если существуют подобные различия с доказанным влиянием на функциональные характеристики лекарственного препарата, его биодоступность или стабильность, то в спецификации необходимо указать соответствующее состояние твердого вещества. Физико-химические измерения и методы обычно используются для определения наличия нескольких полиморфных форм (например, определение точки плавления (включая микроскопию при высокой температуре), инфракрасная спектроскопия (ИК) для веществ в твердом состоянии, порошковая рентгеновская дифракция, методики термического анализа (включая дифференциально-сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциально-термический анализ (ДТА)), Рамановская спектроскопия, световая микроскопия и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для веществ в твердом состоянии).

В схемах решений N 7 (1) - 7 (3) представлены дополнительные пояснения, когда и как следует контролировать и анализировать полиморфные формы. Указанные схемы решений следует применять последовательно.

В схемах решений N 7 (1) и 7 (2) представлен алгоритм для определения того, проявляет ли активная фармацевтическая субстанция полиморфизм и влияют ли различные полиморфные формы на функциональные характеристики лекарственного препарата.

Схему решений N 7 (3) следует использовать в том случае, если активная фармацевтическая субстанция проявляет полиморфизм и он оказывает влияние на функциональные характеристики лекарственного препарата. С помощью этой схемы решений следует проанализировать возможность изменений профиля полиморфных форм в лекарственном препарате, а также способность таких изменений оказывать влияние на функциональные характеристики лекарственного препарата.

Как правило, очень трудно технически проанализировать полиморфные изменения в лекарственных препаратах. В целях контроля функциональных характеристик лекарственного препарата обычно используются косвенные испытания (например, растворение) (схема решений N 7 (3)), а определение содержания полиморфных форм и установление критериев приемлемости для такого испытания следует проводить только в крайнем случае;

г) испытания для хиральных активных фармацевтических субстанций. Если активная фармацевтическая субстанция представляет собой преимущественно одиночный энантиомер, а содержание противоположного энантиомера ниже квалификационных и идентификационных пороговых значений, приведенных в правилах по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Комиссией, то противоположный энантиомер не определяется по причине практической сложности определения при низком уровне его содержания. Однако такую энантиомерную примесь в хиральной активной фармацевтической субстанции и соответствующих ей лекарственных препаратах следует контролировать в соответствии с правилами по изучению примесей в лекарственных средствах и установлению требований к ним в спецификациях, утверждаемых Комиссией. В схеме решений N 8 представлены в обобщенной форме условия, требующие проведения испытаний идентификации хиральных соединений, испытаний на определение содержания примесей и на количественное определение как для активных фармацевтических субстанций, так и для лекарственных препаратов в соответствии со следующими концепциями (схема решений N 8 не применяется к хиральным субстанциям природного происхождения).

Для хиральных активных фармацевтических субстанций испытания проводятся как в активной фармацевтической субстанции, так и в лекарственном препарате.

В активной фармацевтической субстанции проводятся следующие испытания:

примеси. Контроль противоположного энантиомера хиральных активных фармацевтических субстанций, разработанных в качестве одиночного энантиомера, проводится таким же образом, как и в отношении других примесей. Однако технические ограничения могут препятствовать использованию тех же пределов количественного определения содержания (квалификационных пределов), что и для основного энантиомера. Следует также подтвердить надежность контроля путем подходящих испытаний исходного сырья или промежуточной продукции с использованием соответствующего обоснования;

количественное определение. В спецификацию должно быть включено испытание на количественное определение активной фармацевтической субстанции, позволяющее селективно устанавливать содержание в ней энантиомеров. Для выполнения этих условий считается приемлемым использование специфичной для хирального соединения методики количественного определения с соответствующими методами контроля энантиомерной примеси;

идентификация. Для активной фармацевтической субстанции, разработанной в качестве одиночного энантиомера, испытания идентификации должны позволять различать каждый энантиомер и рацемат (рацемическую смесь энантиомеров). Выделяются 2 случая, при которых активная фармацевтическая субстанция, представляющая собой рацемическую смесь, требует выполнения испытания идентификации стереоизомеров при проведении испытаний на дату выпуска (испытания на пригодность):

при высокой вероятности перехода энантиомера из одной формы в другую;

при возникновении оснований для избирательной кристаллизации, которая способна привести к непреднамеренному образованию нерацемической смеси.

В лекарственном препарате для хиральной активной фармацевтической субстанции проводятся следующие испытания:

продукты деградации (продукты разложения). При отсутствии подтверждения того, что при производстве лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, необходимо осуществлять контроль содержания второго энантиомера в лекарственном препарате;

количественное определение. Если доказано, что в процессе производства лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, допускается использование методики количественного определения, неспецифичной в отношении хирального соединения. В иных случаях необходимо использовать методику, специфичную в отношении хирального соединения, или, в качестве альтернативы, комбинацию неспецифичной методики и валидированной методики контроля содержания противоположного энантиомера;

идентификация. В спецификацию лекарственного препарата на момент выпуска, как правило, не включается стереоспецифическое испытание идентификации. Если при производстве лекарственной формы и ее хранении рацемизация является незначительной, то стереоспецифичное испытание идентификации следует включить в спецификацию активной фармацевтической субстанции. Если в лекарственной форме происходит рацемизация, то для подтверждения подлинности используется хиральная методика количественного определения или испытание на энантиомерную примесь в лекарственном препарате;

д) содержание воды. Данное испытание проводится в случае, если активная фармацевтическая субстанция гигроскопична, или влага вызывает ее деградацию, или активная фармацевтическая субстанция представляет собой стехиометрический гидрат. Критерии приемлемости допускается обосновывать с помощью данных об эффектах гидратации или абсорбции влаги. В некоторых случаях достаточно использовать методику определения потери в массе при высушивании, но предпочтительно использовать методику обнаружения, специфичную в отношении воды (например, титрование по методу Фишера);

е) неорганические примеси. На основе данных, полученных при разработке, и сведений о процессе производства лекарственного препарата следует определить необходимость включения в спецификацию испытаний и критериев приемлемости для неорганических примесей (например, катализаторов). Методики и критерии приемлемости для сульфатной золы (общей золы) должны соответствовать требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней соответствующих данных - требованиям фармакопей государств-членов. Прочие неорганические примеси допускается определять с помощью других подходящих методик (например, атомно-абсорбционной спектрометрии);

ж) микробиологическая чистота. В спецификации, если это необходимо, приводится указание общего содержания аэробных микроорганизмов, общего количества дрожжевых и плесневых грибов, а также информация о полном отсутствии определенных видов бактерий, наличие которых в лекарственном препарате не допускается (например, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa). Присутствие микроорганизмов необходимо определить с использованием фармакопейных методик. Разновидности микробиологических испытаний и критериев приемлемости следует определять на основании свойств активной фармацевтической субстанции, способа производства и предлагаемого применения лекарственного препарата. Например, в отношении стерильных активных фармацевтических субстанций следует проводить испытание на стерильность, а в отношении активной фармацевтической субстанции, используемой для приготовления инъекционных форм лекарственных препаратов, - испытание на эндотоксины. В схеме решений N 1 представлены дополнительные пояснения, в каких случаях следует включить в спецификацию испытания на микробиологическую чистоту.