Схема решений N 3. Установление критериев приемлемости для теста "Растворение" лекарственных препаратов

┌───┐ Какой тип критериев приемлемости относительно высвобождения активной

│1. │ фармацевтической субстанции (АФС) является подходящим?

└───┘

┌───────────────────────────────┐

┌───────────────/\──────────────┐ │ Установить критерии │

│Предназначена ли лекарственная │ ДА │ приемлемости относительно │

< форма для обеспечения >────────>│ высвобождения АФС: │

│ модифицированного │ │ пролонгированное │

│ высвобождения? │ │ высвобождение - несколько │

└───────────────\/──────────────┘ │ временных точек, отсроченное │

│ │ высвобождение - две стадии, │

│ │ параллельные или │

│ НЕТ │ последовательные │

\/ └───────────────────────────────┘

┌───────────────────────────────┐

│ Является ли лекарственный │

│препарат хорошо растворимым при│ НЕТ

│ температуре 37 +/- 0,5 °C в ├────────────┐

│ физиологическом интервале pH? │ │

│ (доза/растворимость <= 250 мл │ │

│ (pH 1,2 - 6,8)) │ │

└───────────────┬───────────────┘ │

│ ДА \/

\/ ┌───────────────────────────────┐

┌───────────────/\──────────────┐ │ Как правило, применим │

│Является ли лекарственная форма│ НЕТ │ критерий приемлемости с │

<быстрорастворимой? (растворение>────────>│ установлением нижнего предела │

│ > 80% за 15 мин. при pH 1,2; │ │ для показателя растворения │

│ 4,0 и 6,8) │ │ при испытании с одной точкой │

└───────────────\/──────────────┘ │ контроля │

│ └───────────────────────────────┘

│ ДА /\

│ НЕТ ┌──────────────────┘

\/ │ ┌───────────────────────────────┐

┌───────────────/\──────────────┐ │ │ Как правило, применим │

<Определена ли взаимосвязь между>┬────┘ │ критерий приемлемости с │

│распадаемостью и растворением? │└───────>│ установлением верхнего │

└───────────────\/──────────────┘ ДА │ предела для показателя времени│

│ распадаемости │

└───────────────────────────────┘

┌───┐ Какие особые условия проведения испытания и критерии приемлемости

│2. │ являются подходящими (немедленное высвобождение)?

└───┘

┌───────────────/\──────────────┐ ┌───────────────────────────────┐

│ Значительно ли растворение │ │ Следует установить условия │

│ влияет на биодоступность? │ ДА │проведения испытаний и критерии│

< (Например, наблюдалась ли >────────>│приемлемости, которые способны │

│неприемлемая биодоступность для│ │различить серии с неприемлемой │

│ релевантных серий на этапе │ │ биодоступностью │

│ разработки?) │ └───────────────────────────────┘

└───────────────\/──────────────┘

НЕТ │

\/

┌───────────────/\──────────────┐

│ Влияют ли изменения в составе │

│ лекарственного препарата или │ ┌───────────────────────────────┐

│ переменные параметры процесса │ ДА │ Контролируют ли эти изменения │

< производства на растворение? >────────>│ согласно другой методике с │

│ (Использовать подходящие │ ┌──>│ установлением критериев │

│диапазоны, изучить растворение │ │ │ приемлемости? │

│ в интервале pH 1,2 - 6,8) │ │ └───────────────\/──────────────┘

└───────────────\/──────────────┘ ДА │ │

НЕТ │ ┌───────────────────┘ НЕТ │

\/│ \/

┌─────────────────┴─────────────┐ ┌───────────────────────────────┐

│ Установить условия проведения │ │ Установить условия проведения │

│ испытания и критерии │ │ испытаний и критерии │

│ приемлемости, позволяющие │ │ приемлемости, которые │

│ одобрять серии, приемлемые в │ │ позволяют распознавать эти │

│ клиническом отношении. │ │ изменения. Как правило, │

│ Условия испытания и критерии │ │ являются походящими критерии │

│ приемлемости могут быть │ │ приемлемости при испытаниях с │

│ установлены без учета их │ │ одной точкой контроля │

│способности выявлять изменения │ └───────────────────────────────┘

│ в составе и процессе │

└───────────────────────────────┘

┌───┐ Какие диапазоны приемлемости являются подходящими (пролонгированное

│3. │ высвобождение)?

└───┘

┌───────────────/\──────────────┐ ┌───────────────/\──────────────┐

│ Имеются ли данные о │ НЕТ │ Зависит ли высвобождение АФС │

< биодоступности для серий с >────────>< от условий проведения >

│ различной скоростью │ │ испытания in vitro? │

│ высвобождения? │ └───────────────\/──────────────┘

└───────────────\/──────────────┘ ┌──┤

ДА │ ДА │ │ НЕТ

│ ┌───────────────────────────────────┘ │

\/ \/ \/

┌───────────────/\──────────────┐ ┌───────────────────────────────┐

│Можно ли установить зависимость│ │ Использовать все имеющиеся │

│ in vitro (in vivo)? │ НЕТ │ данные о стабильности, │

< (При необходимости >────────>│ биодоступности и клинические │

│ модифицировать условия │ │ данные, чтобы установить │

│проведения испытания in vitro) │ │ надлежащие диапазоны │

└───────────────\/──────────────┘ │ приемлемости │

│ └────────────────┬──────────────┘

│ ДА │

\/ \/

┌───────────────────────────────┐ ┌────────────/\───────────┐

│ Использовать корреляцию in │ │ Превышают ли диапазоны │

│ vitro (in vivo) вместе с │ ┌───< приемлемости 20% от >─┐

│ соответствующими результатами │ │ │ заявленного содержания?│ │

│анализа серий для установления │ │ └────────────\/───────────┘ │

│ диапазонов приемлемости │ НЕТ │ ДА │

└───────────────────────────────┘ \/ \/

┌──────────────┐ ┌────────────────┐

│ Окончательно │ │ Представьте │

│ установить │ │соответствующие │

│ диапазоны │<──┤ данные по │

│ приемлемости │ │ биодоступности,│

└──────────────┘ │ чтобы │

│ валидировать │

│ диапазоны │

│ приемлемости │

└────────────────┘