XI. Контроль качества БМКП, материалов, используемых для производства БМКП

241. Основными задачами при организации контроля качества БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП и материалов для производства БМКП, являются:

а) осуществление отбора проб материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП лицам, уполномоченными руководителем организации, в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией;

б) проведение испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП лицам, уполномоченными руководителем организации, в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией;

в) проведение валидации методов испытаний в соответствии с главой XII Правил;

г) проведение исследования стабильности для образцов биологического материала, промежуточных продуктов производства БМКП и БМКП;

д) составление записей (протоколов), документально подтверждающих проведение мероприятий по отбору, испытаниям и контролю проб;

е) оценка записей (протоколов), оформленных по результатам контрольных испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП, включая нефасованный БМКП, на предмет их соответствия требованиям спецификаций, нормативной документации (для БМКП), требованиям внутренней документации, а также оценку отклонений от них;

ж) проведение в организации рассмотрения причин выявленных несоответствий при обнаружении несоответствий результатов испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП требованиям спецификаций и (или) нормативной документации на БМКП.

242. В структуру подразделения контроля качества должны входить одна или несколько контрольно-аналитических лабораторий.

243. Подразделение контроля качества должно обеспечивать:

а) организацию контроля качества промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП;

б) разработку и проведение мероприятий по повышению качества БМКП;

в) осуществление входного контроля и оценки соответствия качества материалов для производства БМКП установленным спецификациям;

г) осуществление межоперационного контроля на всех стадиях технологического процесса, контроля качества и комплектности БМКП;

д) разработку и внедрение внутренней документации, необходимой для функционирования подразделения контроля качества, способов и методов контроля качества, в том числе предусматривающих автоматизацию и механизацию контрольных операций, проведение неразрушающего контроля, а также в сфере производства и обеспечения качества БМКП;

е) определение критических показателей параметров и их оптимальных норм, а также по выбору средств их измерения;

ж) контроль за соблюдением условий среды помещений;

з) подготовку подразделений организации к аттестации;

и) проведение подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП;

к) контроль за испытаниями, переданными на аутсорсинг;

л) подготовку претензий при нарушениях поставщиками требований к качеству поставок материалов для производства БМКП;

м) определение причин несоответствия свойств, характеристик и параметров объектов, систем, процессов и условий их осуществления требованиям внутренней документации (далее - нарушение качества), нарушения технологии производства, ухудшения качества работ и выпуска брака, а также разработку корректирующих и предупреждающих действий по уменьшению и (или) устранению выявленных несоответствий и нарушений;

н) документальное оформление результатов контрольных операций, ведение учета показателей качества продуктов производства, брака и его причин, составление отчетности о качестве производимых серий БМКП;

о) участие в процессах улучшения качества производства и продуктов производства БМКП.

244. На подразделение контроля качества могут быть возложены иные обязанности, в том числе валидация методов контрольных испытаний, участие в оценке предлагаемых изменений в оборудование, системы, процессы, рассмотрении отклонений, претензий в отношении качества и отзыве выпущенных серий БМКП из обращения.

245. Персонал подразделения контроля качества должен иметь доступ в складские и производственные зоны для отбора проб и проведения мониторинга.

246. Требования к контролю качества БМКП, предназначенных для клинических исследований, изложены в главе XVII Правил.

247. Для БМКП со сроком годности до 15 суток, для которых требуется осуществление выпуска серии БМКП до окончания проведения контрольных испытаний данной серии БМКП, должны применяться контрольные испытания, позволяющие проводить предварительное подтверждение соответствия серий таких БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии таких БМКП проводится в два этапа:

а) оценка уполномоченными лицами организации записей, относящихся к процессу производства серии БМКП, и результатов мониторинга среды помещений, условий производства, отклонений от установленных процедур и контрольных результатов для первичного выпуска серии БМКП;

б) оценка уполномоченным лицом организации результатов окончательных контрольных испытаний для заключительного подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП.

248. Поставка серии БМКП, для которых требуется осуществление выпуска серии БМКП до окончания проведения контрольных испытаний, в сторонние организации должна осуществляться с приложением результатов предварительного контроля качества БМКП. Результаты окончательного контроля качества БМКП должны быть направлены в адрес организаций, в которые была осуществлена поставка БМКП этой серии, в течение 1 рабочего дня после оценки уполномоченным лицом организации результатов окончательных контрольных испытаний для заключительного подтверждения соответствия серии БМКП требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП.

249. В случае если допускается хранение промежуточных продуктов производства БМКП, должно быть проведено испытание их стабильности.

250. Подразделение контроля качества должно иметь доступ к следующей документации:

а) записям (протоколам) регистрации и исследования контрольных образцов;

б) записям результатов проведенных калибровок и квалификаций измерительных приборов;

в) результатам подтверждения соответствия БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации, документам, подтверждающими качество материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП;

г) данным мониторинга среды помещений (воздух, вода, другие технологические среды);

д) записями (протоколами) по валидации методик контрольных испытаний.

251. В организации должно быть обеспечено хранение документации по контролю качества каждой серии БМКП в соответствии с требованиями к хранению документации по производству и упаковке серии БМКП, установленными Правилами.

252. Отбор образцов стерильных материалов для производства БМКП, стерильных промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП должен осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях с соответствующим классом чистоты воздуха.

253. Отбор образцов должен осуществляться в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией и предусматривающим включение в документы по итогам отбора образцов сведений о лицах, уполномоченных руководителем организации осуществлять отбор проб, об используемых методах и оборудовании, о количествах проб, которые отобраны.

254. Порядок отбора образцов должен определять:

а) метод отбора образцов;

б) используемое оборудование;

в) количество образца, которое должно быть отобрано;

г) инструкции по подготовке образца к анализу;

д) тип контейнера, используемого для хранения образца;

е) маркировку контейнеров с отобранными образцами;

ж) меры предосторожности при отборе образцов материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП;

з) условия хранения образцов;

и) инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора образцов.

255. Перечень отбираемых образцов в ходе цикла производства БМКП определяется организацией с учетом принципов управления рисками для обеспечения качества БМКП.

256. Контейнеры с образцами должны быть маркированы с указанием содержимого (наименование и код), количества (объема, массы или площади) образца, названием методики испытания образца, даты отбора проб. Работа с образцами должна проводиться с обеспечением минимизации рисков их случайной подмены и негативного воздействия среды помещений на образцы.

257. Записи (протоколы) отбора образцов следует хранить один год после истечения срока годности серии БМКП, но не менее трех лет со дня их оформления.

258. Для проведения контрольных испытаний материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП могут привлекаться контрольно-аналитические лаборатории других организаций при условии осуществления контрольных испытаний в соответствии с требованиями Правил.

259. В случае проведения контрольного испытания в контрольно-аналитической лаборатории другой организации организация осуществляет передачу методики испытания в эту организацию.

260. Передаваемая методика испытания должна пройти валидацию в соответствии с главой XII Правил.

261. Передача методики испытаний от организации в контрольно-аналитическую лабораторию другой организации должна оформляться протоколом.

262. Полученные результаты контрольных испытаний образцов должны быть оформлены документально в виде записей (протоколов).

263. Записи (протоколы) результатов контрольных испытаний должны содержать:

а) наименование и коды анализируемых материалов, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП;

б) номер серии, наименование производителя БМКП и (или) его поставщика;

в) ссылки на спецификации на материалы, промежуточные продукты производства БМКП, БМКП и методики их контрольных испытаний;

г) перечень использованного оборудования и лабораторных материалов;

д) результаты контрольных испытаний, включая расчеты;

е) сроки годности использованных лабораторных материалов;

ж) даты проведения контрольных испытаний;

з) фамилии и инициалы лиц, выполнивших контрольные испытания;

и) фамилии и инициалы лиц, проверивших расчеты;

к) заключение о соответствии или несоответствии анализируемых материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП спецификациям, дату и подпись лица, утвердившего протокол.

264. Лабораторные материалы, используемые для проведения контрольных испытаний (реактивы, мерная посуда, титрованные растворы, стандартные образцы, питательные среды), должны соответствовать требованиям, содержащимся в методике испытания. Приготовление реактивов, титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред должно осуществляться в соответствии с методами, описанными в методике испытания.

265. Допускается при проведении контрольных испытаний использование веществ, посредством сравнения с которыми осуществляется контроль качества и которые применяются для калибровки стандартных образцов производителя лекарственных средств, используемых для контроля качества и иных целей при обращении лекарственных средств (далее - стандартные образцы). <10>

--------------------------------

<10> Статья 4 Федерального закона от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, N 16, ст. 1815; N 42, ст. 5293; N 49, ст. 6409; 2013, N 27, ст. 3477; N 48, ст. 6165; 2014, N 43, ст. 5797; N 52, ст. 7540; 2015, N 29, ст. 4367; 2016, N 1, ст. 9; 2018, N 1, ст. 9).

266. В качестве стандартных образцов должны использоваться фармакопейные стандартные образцы (при их наличии). В случае отсутствия фармакопейных стандартных образцов лекарственных средств в организации могут быть разработаны, аттестованы <11> и использоваться стандартные образцы организации.

--------------------------------

<11> "ГОСТ ISO Guide 35-2015. Межгосударственный стандарт. Стандартные образцы. Общие и статистические принципы сертификации (аттестации), введенный в действие приказом Росстандарта от 09.12.2015 N 2120-ст (опубликован М.: Стандартинформ, 2016).

267. Лабораторные материалы для проведения контрольных испытаний (реактивы, их растворы, стандартные образцы и питательные среды) должны быть маркированы с указанием даты приготовления, даты вскрытия с проставлением подписи лица, проводящего контрольные испытания. На этикетках должны быть указаны сроки годности или хранения, а также условия хранения. Для титрованных растворов реагентов необходимо указывать дату последнего установления титра.

268. Питательные среды должны быть приготовлены в соответствии с инструкциями производителя питательной среды. Пригодность питательных сред должна проверяться организацией перед их использованием.

269. Испытания микробиологических образцов должны осуществляться в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с соответствующим классом чистоты воздуха. Для заведомо контаминированных образцов испытания должны проводиться только в изолированных рабочих зонах.

270. Испытания на стерильность образцов должны осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с соответствующим классом чистоты воздуха.

271. Использованные микробиологические среды должны быть подвергнуты деконтаминации и утилизации в соответствии с требованиями внутренней документации.

272. Содержание, контроль и использование лабораторных животных для контроля материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП осуществляются в соответствии с требованиями, установленными Правилами надлежащей лабораторной практики, утвержденными приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики" <12> (далее - Правила надлежащей лабораторной практики).

--------------------------------

<12> Зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 15 августа 2016 г., регистрационный N 43232.

273. Срок хранения БМКП и срок хранения БМКП после вскрытия транспортировочного контейнера и (или) первичной упаковки определяются по результатам оценки стабильности БМКП.

274. Испытания стабильности БМКП должны проводиться в соответствии с разработанным в организации планом испытаний стабильности БМКП, утвержденным руководителем организации.

275. План испытания стабильности БМКП должен содержать:

а) количество исследуемых серий БМКП;

б) описание условий хранения серий БМКП;

в) описание и (или) указание на физические, химические, микробиологические и биологические методики испытаний;

г) критерии приемлемости результатов испытаний;

д) описание первичной упаковки БМКП;

е) периодичность проведения испытаний.

276. План испытания стабильности БМКП должен предусматривать исследование стабильности не менее одной серии БМКП в каждой производимой расфасовке и в каждом виде первичной упаковки БМКП.

277. Результаты испытания стабильности БМКП, полученные после его государственной регистрации и отличающиеся от полученных ранее результатов испытания стабильности, должны быть рассмотрены. Результаты испытания стабильности БМКП, не соответствующие спецификации на БМКП, или выявленная в ходе испытания стабильности БМКП после его государственной регистрации тенденция к уменьшению срока годности БМКП должны рассматриваться как информация, влияющая на отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения БМКП, с рассмотрением соответствующих рисков <13>. Результаты испытания стабильности БМКП должны быть оформлены документально.

--------------------------------

<13> Приказ Росздравнадзора от 02.08.2018 N 5071 "Об утверждении Порядка осуществления владельцами регистрационных удостоверений биомедицинских клеточных продуктов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами приема, учета, обработки, анализа и хранения поступающих в их адрес от субъектов обращения биомедицинских клеточных продуктов и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении биомедицинских клеточных продуктов, об особенностях их взаимодействия с лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, пищевыми продуктами, другими биомедицинскими клеточными продуктами, об индивидуальной непереносимости, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения биомедицинских клеточных продуктов" (зарегистрирован в Министерстве юстиции Российской Федерации 15.08.2018, регистрационный N 51900).