Технологические модификации, вносимые в процесс производства

37. Независимо от числа производственных площадок, участвующих в процессе производства лекарственного препарата, для производства этого лекарственного препарата следует использовать единый процесс производства. Вместе с тем, если предусматривается участие в процессе производства лекарственного препарата нескольких производителей или производственных площадок, может возникнуть потребность введения некоторых технических модификаций в единый процесс производства. При этом одинаково приемлемыми при наличии обоснования являются технологические модификации, выполненные как на уровне одного производителя, так и на уровне отдельной производственной площадки. В зависимости от доступности оборудования на одинаковой стадии процесса производства могут использоваться разные виды оборудования.

38. Если предлагаются технологические модификации процесса производства, их необходимо полностью обосновать и сопроводить данными, подтверждающими, что все предлагаемые модификации процесса производства позволят на постоянной основе получать промежуточный продукт и лекарственный препарат, соответствующий критериям приемлемости показателей внутрипроизводственного контроля и спецификаций лекарственного препарата. Независимо от любых различий в процессе производства готовый лекарственный препарат должен соответствовать одним и тем же спецификациям на выпуск и срок годности.

39. Обоснованные технологические модификации различных стадий процесса производства одного или более производителей и соответствующий им внутрипроизводственный контроль необходимо также подтвердить с помощью отдельных схем. При представлении отдельных схем в регистрационном досье лекарственного препарата заявитель обязан указать разные производственные стадии и сравнить технологические модификации друг с другом. Заявитель обязан обосновать, основываясь на использовании разных видов оборудования, что технологическая модификация не оказывает существенного влияния на качество готовой формы, что необходимо подтвердить соответствующими данными. Если влияние внутрипроизводственного контроля (контролей) и соответствующих критериев приемлемости является значимым для качества лекарственного препарата, их следует также описать. Если предлагаются какие-либо технологические модификации на разных производственных площадках, сведения представляются в одном и том же разделе модуля 3 регистрационного досье, но при необходимости с дифференциацией по каждой производственной площадке.

40. В отличие от технологических модификаций, указанных в пунктах 37 - 39 настоящего Руководства, неприемлемым является использование альтернативных процессов производства, основанных на различных принципах, независимо от того, сопровождаются ли они изменениями мер внутрипроизводственного контроля и (или) качества лекарственного препарата. К таким альтернативным процессам относятся в том числе:

а) применение различных процедур стерилизации (терминальной стерилизации готовой продукции и асептического производства с использованием стерильной фильтрации) при использовании контейнеров с разным уровнем термостойкости на разных производственных площадках;

б) влажная грануляция и сухая грануляция на разных производственных площадках.

41. Примеры возможного использования технических модификаций разных технологических стадий производства представлены в пунктах 42 и 43 настоящего Руководства.

42. В отношении твердых лекарственных форм для приема внутрь может использоваться различное оборудование для:

а) влажной грануляции (высокоскоростной смеситель - гранулятор, гранулятор с малым сдвиговым усилием или гранулятор с псевдоожиженным слоем);

б) высушивания гранул (например, гранулятор с псевдоожиженным слоем, сушильная камера, система однореакторного синтеза (гранулятор (осушитель) с большим сдвиговым усилием));

в) сухой грануляции (вальцевания или брикетирования);

г) измельчения (просеивания) (вибрационная, шаровая или молотковая мельница);

д) покрытия оболочкой (например, для нанесения покрытия с помощью обволакивающих установок барабанного типа или в псевдоожиженном слое);

е) сухого смешения (например, смеситель с большим сдвиговым усилием, смеситель ингредиентов в емкостном аппарате, конический шнековый смеситель, V-образный смеситель);

ж) таблетирования с помощью таблеточного пресса, оборудованного измерительными приборами или управляемого вручную.

43. В отношении жидких лекарственных форм приготовление растворов может осуществляться в контейнерах из нелегированной нержавеющей стали, оборудованных мешалкой и (или) гомогенизатором или смешивающим (гомогенизирующим) оборудованием, которое может работать в условиях вакуума.