1. Общие положения

25. Выбор дизайна и субъектов исследования в исследованиях зависимости "доза - эффект" определяется фазой разработки лекарственного препарата, изучаемыми показаниями к применению и тяжестью заболевания в целевой группе пациентов. Например, отсутствие необходимой терапии при угрожающих жизни или серьезных патологических состояниях с необратимым исходом, может из этических соображений препятствовать проведению исследований в дозах, ниже максимально переносимых. Однородная популяция, как правило, позволяет достичь целей исследований, если каждую дозу получает небольшая группа пациентов. Однако, большие по численности и разнообразные популяции позволяют выявить потенциально важные ковариатные эффекты.

26. Ценные данные о зависимости "доза - эффект" удается, как правило, получить в исследованиях, специально направленных на сравнение нескольких доз. В некоторых случаях информативно сравнение результатов 2 и более контролируемых исследований, в которых изучались разные единственные дозы (например, если сравниваемые группы были сходными), однако в этом случае различия между данными, полученными в ходе таких исследований, не всегда позволяют использовать указанный подход.

27. В некоторых случаях удается получить ретроспективные данные о зависимости "концентрация - эффект" по результатам данных о концентрациях, полученных из исследований, в которых изучалась единственная доза. Несмотря на то, что результаты этих анализов потенциально искажаются тяжестью заболевания пациентов или другими факторами, сведения могут оказаться полезными и использоваться в будущих исследованиях. Проведение исследований зависимости "доза - эффект" на ранних этапах клинической разработки лекарственного препарата способно уменьшить число неудачных исследований III фазы разработки, ускоряя таким образом процесс разработки лекарственного препарата и экономя ресурсы.

28. Использование фармакокинетических данных позволяет подобрать дозы, которые обеспечивают необходимый диапазон значений зависимости "доза - эффект" и снижают или устраняют вероятность наложения разных получаемых концентраций в исследованиях зависимости "доза - эффект" после приема разных доз. Для лекарственных препаратов с высокой фармакокинетической вариабельностью рекомендуется использовать больший диапазон доз.

Альтернативным подходом является индивидуализация групп, получающих различные дозы лекарственного препарата, путем коррекции получаемых данных по фармакокинетическим ковариатам (например, коррекция по массе тела субъектов исследования, безжировой массе тела субъектов исследования или функции почек субъектов исследования), или проведение исследования с контролем концентраций лекарственного препарата в крови при приеме его различных доз.

29. С практической точки зрения надежные данные о зависимости "доза - эффект" проще получить, если эффект измеряется непрерывной или категориальной переменной, относительно быстро определяется после начала терапии и быстро исчезает после ее отмены (например, артериальное давление, анальгезия, бронходилатация). В этом случае можно воспользоваться разными дизайнами исследований, а ценные сведения можно получить по результатам относительно небольших, простых исследований.

30. Плацебо-контролируемые дизайны с индивидуальным подбором дозы характерны для многих исследований лекарственных препаратов на раннем этапе разработки. Надлежащим образом проведенные и проанализированные исследования (количественный анализ, моделирующий и оценивающий популяционную и индивидуальную зависимость "доза - эффект") могут быть основанием для проведения более определенных параллельных исследований зависимости "доза - эффект" с фиксированной дозой или позволяют сделать вывод о зависимости "доза - эффект" сами по себе без дополнительных исследований.

31. Напротив, если конечная точка исследования или нежелательная реакция является отсроченной, устойчивой или необратимой (например, профилактика инсульта или инфаркта миокарда, профилактика бронхиальной астмы, лечение артрита с поздним началом терапевтического эффекта, выживаемость при раке, лечение депрессии), подбор и одновременная оценка эффекта, как правило, невозможны, в связи с чем обычно требуется проведение параллельного исследования зависимости "доза - эффект".

32. Исследование зависимости "доза - эффект" в параллельных группах также позволяет не упустить эффективную дозу из-за перевернутой U-образной (в форме зонта или колокола) кривой зависимости "доза - эффект", когда более высокие дозы менее эффективны, чем более низкие. Например, такой эффект возможен при изучении смешанных агонистов-антагонистов.

33. В целях обеспечения сопоставимости сравниваемых групп и минимизации потенциальных систематических ошибок со стороны пациента, исследователя и аналитика исследования, направленные на оценку зависимости "доза - эффект" или "концентрация - эффект", подлежат надлежащему контролю с рандомизацией и ослеплением (за исключением случаев, когда ослепление не требуется или невозможно). В сравниваемые группы необходимо включить достаточное число субъектов.

34. Для выявления клинически значимых различий необходимо изучить широкий диапазон доз, который предлагается для последующего применения в клинической практике и является безопасным для пациента. Это особенно важно, если фармакологические или приемлемые суррогатные конечные точки, которые служили бы основой выбора начальных доз, отсутствуют.