3.1 Консервативное лечение

- Рекомендуется начать лечение препаратами с прямым противовирусным действием не позднее 48 часов (занамивир - в первые 36 часов) после манифестации болезни [62, 95, 104, 105].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2a).

Комментарии: Пациентам, которые не относятся к группе повышенного риска развития тяжелого и/или осложненного течения гриппа и у которых имеет место лабораторно подтвержденный грипп или с большой вероятностью подозрительный случай гриппа, протекающий без осложнений, не следует назначать препараты из группы селективных ингибиторов нейраминидазы. Наилучший лечебный эффект достигается в случаях начала применения противовирусных препаратов в первые 12 часов от начала болезни. При отсутствии лечения в ранние сроки прием противовирусных препаратов может быть начат на любом этапе разгара болезни, когда предполагается или документально подтверждена возможность текущей репликации вируса гриппа. Комбинация ингибиторов нейраминидазы с другими препаратами опосредованного (непрямого) механизма действия не имеет достаточной доказательной базы и не внесена в инструкции по медицинскому применению препаратов.

- Не рекомендуются для лечения гриппа препараты адамантанового ряда (амантадин, римантадин) [62, 106 - 109].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2b).

Комментарии: вследствие повсеместного распространения резистентных к адамантанам штаммов вирусов гриппа.

- Рекомендуется при осложненных средне-тяжелой, тяжелой и крайне тяжелой формах гриппа незамедлительно после поступления в стационар начать лечение осельтамивиром** или занамивиром, как высокоэффективными селективными ингибиторами нейраминидазы вирусов гриппа типа A и B [52, 61, 62, 95, 104, 110 - 122].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a)

- Рекомендуется использование противовирусных препаратов с прямым противовирусным действием при лечении гриппа в амбулаторных и стационарных условиях:

- Осельтамивир** или занамивир [52, 61, 62, 104, 105 - 132].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: являются селективными ингибиторами нейраминидазы вирусов гриппа A и B. Входят в международные клинические рекомендации по лечению и профилактике гриппа. Осельтамивир** назначают внутрь по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. У пациентов с тяжелым или прогрессирующим заболеванием, а также с тяжелой иммуносупрессией, не отвечающих на стандартный режим лечения, целесообразно использование более высоких доз осельтамивира (150 мг два раза в сутки) и более длительного лечения (как минимум, 10 дней). С осторожностью назначать увеличенные дозы осельтамивира** пациентам с почечной недостаточностью. Занамивир рекомендуется в случаях резистентности вируса A(H1N1) к осельтамивиру, при отсутствии препарата, беременным и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью. Назначают по 2 ингаляции (по 5 мг каждая) 2 раза в сутки в течение 5 дней. Резистентности к занамивиру не зарегистрировано. Занамивир в форме порошка для ингаляций не следует применять распылением с помощью аэрозольного ингалятора из-за присутствия лактозы, которая может поставить под угрозу дыхательную функцию. Развитие бронхоспазма и/или ухудшение функции дыхания возможно у пациентов без предшествующих заболеваний в анамнезе. Комбинация противовирусных препаратов (осельтамивира** и занамивира) с другими препаратами опосредованного (непрямого) механизма действия не имеет достаточной доказательной базы и не внесена в инструкции по медицинскому применению.

- Умифеновир** [52, 133 - 143].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1b).

Комментарии: умифеновир** обладает широким спектром противовирусной активности, препятствуя слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран (ингибитор фузии). Обладает умеренной иммуномодулирующим действием и интерферон-индуцирующей активностью. Не входит в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Рекомендован к применению Международным профессиональным сообществом по изучению гриппа и других респираторных вирусных заболеваний. Назначают внутрь до приема пищи по 200 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней. Противопоказан при повышенной чувствительности к любому компоненту препарата, в первом триместре беременности.

- Риамиловир [144 - 150].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b)

Комментарии: обладает широким спектром противовирусной активности, благодаря подавлению синтеза вирусных РНК и репликации геномных фрагментов. Не входит в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Лечение необходимо начать не позднее 2-го дня от появления клинических симптомов болезни: внутрь независимо от приема пищи по 1 капсуле (250 мг) 3 раза в день (суточная доза - 750 мг) в течение 5 дней, при необходимости - до 7 дней. Противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам препарата; беременности, в период грудного вскармливания. У пациентов в возрасте до 18 лет и при почечной/печеночной недостаточности эффективность и безопасность не определены.

- Рекомендуется использование препаратов с непрямым противовирусным действием при лечении гриппа в амбулаторных условиях:

- Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты** [52, 143, 151 - 159].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

Комментарии: Не входит в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Прием препарата начинают с момента появления первых симптомов заболевания, желательно не позднее 2 сут от начала болезни, внутрь независимо от приема пищи по 1 капсуле (90 мг) 1 раз в сутки в течение 5 - 7 дней. Противопоказан при повышенной чувствительности к любому компоненту препарата, дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, беременности и в период грудного вскармливания.

- Интерферон альфа 2b** или интерферон гамма** [52, 160 - 164].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Интерферон альфа 2b и интерферон гамма, вводимые интраназально, обладают опосредованным противовирусным действием на вирусы гриппа. При интраназальном применении концентрация действующего вещества, достигаемая в крови, не имеет клинической значимости. Используются в схемах комплексной терапии гриппа при первых признаках заболевания. Не входят в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Интерферон альфа 2b назначают интраназально по 3 капли/дозы в каждый носовой ход 5 - 6 раз в день (разовая доза - 3000 МЕ, суточная доза - 15000 - 18000 МЕ) в течение 5 дней; интерферон гамма** назначают интраназально по 2 капли в каждый носовой ход 5 раз в день (разовая доза - 4000 МЕ, суточная доза - 20000 МЕ) до 3 дня от начала болезни или в течение 5 - 7 дней в период реконвалесценции

- Кагоцел** [52, 143, 161 - 167].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: обладает опосредованным противовирусным действием на вирусы гриппа (индуктор интерферона). Не входит в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Применяется перорально по 24 мг (2 таблетки) 3 раза в сутки в первые 2 дня, затем по 12 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 2 дней (курсовая доза 216 мг, 18 таблеток) до 4 дня болезни или в течение 5 - 7 дней в период реконвалесценции. Противопоказан при гиперчувствительности к компонентам препарата, беременности, в периоде лактации, дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

- Тилорон** [168 - 177].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: обладает опосредованным противовирусным действием на вирусы гриппа (индуктор интерферона). Не входит в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Применяется перорально по 125 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня, затем по 125 мг в сутки через день (курсовая доза 750 мг) до 3 дня болезни или в течение 5 - 7 дней в период реконвалесценции. Противопоказан при гиперчувствительности к компонентам препарата, беременности и в периоде лактации.

- Меглюмина акридонацетат** [52, 165, 178 - 186].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: обладает опосредованным противовирусным действием на вирусы гриппа (индуктор интерферона). Не входит в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Назначают внутрь по 4 таблетки на прием в 1, 2, 4, 6 и 8 сутки (всего 20 таблеток).

- Оксодигидроакридинилацетат натрия [160, 178 - 186].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: обладает опосредованным противовирусным действием на вирусы гриппа (индуктор интерферона). Не входит в перечень ЛС, рекомендуемых международными клиническими рекомендациями по лечению и профилактике гриппа. Назначают в/м, по 250 мг (4 - 6 мг/кг), курс лечения 5 - 7 инъекций с интервалом 48 часов; при необходимости в разовой дозе до 500 мг с интервалом 18 - 36 часов (курсовая доза зависит от характера заболевания).

- Рекомендуется при отсутствии эффекта от приема препаратов с непрямым противовирусным действием в течение 24 часов применение препаратов с прямым противовирусным действием [52, 63, 142].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется проведение дезинтоксикационной терапии [52, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Дезинтоксикационная терапия направлена на купирование синдрома интоксикации, ее объем зависит от степени тяжести заболевания. При лечении гриппа в амбулаторных условиях проводится перорально, в стационаре - перорально и парентерально.

- Рекомендуется назначение нестероидных противовоспалительных препаратов при температуре тела выше 38 °C при лечении гриппа в амбулаторных и стационарных условиях [52, 63, 187].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Ибупрофен назначают перорально по 200 - 400 мг 3 - 4 раза в сутки в течение 3 - 10 дней (максимальная суточная доза - 1200 мг). Парацетамол назначают перорально по 1 - 2 табл. (500 - 1000 мг) до 4 раз в сутки (максимальная суточная - 4000 мг.).

- Рекомендуется назначение отхаркивающих средств при лечении гриппа в амбулаторных и стационарных условиях [52, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Отхаркивающие средства рекомендуются пациентам с влажным кашлем для разжижжения и улучшения отхождения мокроты, например:

- Ацетилцистеин** - внутрь по 200 мг 2 - 3 раза в сутки после еды;

- Гвайфенезин - внутрь 200 - 400 мг (10 - 20 мл) 3 - 4 раза в сутки после еды;

- Бромгексин - внутрь по 8 мг 3 (1 - 2 таблетки) 3 - 4 раза в сутки;

- Амброксол** - внутрь по 30 мг 3 раза в сутки.

- Рекомендуется назначение противокашлевых средств при лечении гриппа в амбулаторных и стационарных условиях [52, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Противокашлевые средства рекомендуются пациентам с сухим непродуктивным надсадным кашлем, значительно ухудшающим качество жизни пациента, например:

- Декстрометорфан (входит в состав многокомпонентных препаратов);

- Бутамират - внутрь по 15 мл 4 раза в сутки (сироп);

- Рекомендуется местное применение сосудосуживающих средств при лечении гриппа в амбулаторных и стационарных условиях [52, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Используемые сосудосуживающие средства в комплексном лечении острого ринита, для профилактики и лечения синусита, евтахиита, отита:

- Нафазолин - интраназально (в каждый носовой ход) по 1 - 3 капли 0,05 - 0,1% раствора 3 - 4 раза в сутки;

- Ксилометазолин** - интраназально (в каждый носовой ход), по 2 - 3 капли 0,1% раствора или одно впрыскивание из распылителя в каждую ноздрю 4 раза в день;

- Оксиметазолин - интраназально (в каждый носовой ход), по 1 - 2 капли 0,025 - 0,05% раствора 2 - 3 раза в сутки или по 2 - 3 впрыскивания 0,05% спрея.

- Рекомендуется при лечении гриппа в стационарных условиях проведение кислородотерапии при наличии гипоксемии [50 - 52, 62, 63, 94, 95, 103].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Показаниями к кислородотерапии является PO₂ < 60 мм рт ст. или SaO₂ < 90% (при FiO₂ = 0.21, т.е. при дыхании воздухом). Считается оптимальным поддержание SaO₂ в пределах 88 - 95% или PO₂ - в пределах 55 - 80 мм рт ст. В некоторых клинических ситуациях, например, во время беременности, целевой уровень SaO₂ может быть повышен до 92 - 95%. При проведении кислородотерапии, кроме определения показателей SaO₂ и PO₂, желательно также исследовать показатели PCO₂ и pH. Необходимо помнить, что после изменения режимов кислородотерапии стабильные значения газов крови устанавливаются только через 10 - 20 минут, поэтому более ранние определения газового состава крови не имеют значения.

- Рекомендуется при лечении гриппа в стационарных условиях проведение интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при наличии острой дыхательной недостаточности (ОДН) [50 - 52, 62, 63, 94, 95, 103].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2b).

Комментарии: Задачи респираторной поддержки больных с ОДН, вызванной гриппом:

- Коррекция нарушений газообмена (достижение PO₂ в пределах 55 - 80 мм рт ст., SaO₂ - 88 - 95%);

- Минимизация риска развития баро- и волюмотравмы;

- Оптимизация рекрутирования альвеол;

- Раннее отлучение больного от респиратора;

- Проведение комплекса специальных мероприятий, направленных на ограничение риска распространения вируса от больного к персоналу и другим больным.

Принципы респираторной поддержки при ОРДС, вызванном вирусом гриппа, представлены в Приложении Г5.

- Рекомендуется при лечении гриппа в стационарные условия при крайне тяжелых случаях ОРДС проведение экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [50 - 52, 62, 63, 94, 95, 103].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Быстрота прогрессирования ОРДС у больных с гриппом диктует необходимость осуществить заблаговременный контакт с центром, располагающим возможностями проведения ЭКМО. ЭКМО проводится в отделениях, имеющих опыт использования данной технологии: стационары, в которых есть специалисты, в т.ч. хирурги, перфузиологи, владеющие техникой канюлизации, настройкой ЭКМО.

Потенциальные показания к ЭКМО:

- Рефрактерная гипоксемия: PO2/FiO2 < 50 мм рт. ст., персистирующая <*> (несмотря на FiO₂ > 80% + PEEP ( 20 см H2O) при Pplat = 32 см H2O + прональная позиция +/- ингаляционный NO);

--------------------------------

<*> Характер персистирования зависит от динамики процесса (несколько часов для быстропрогрессирующих состояний и до 48 часов в случае стабилизации).

- Давление плато 35 см H2O (несмотря на снижение PEEP до 5 см H2O и снижение VT до минимального значения (4 мл/кг) и pH 7,15).

Противопоказания к ЭКМО:

- Тяжелые сопутствующие заболевания, с предсказанной продолжительностью жизни больного не более 5 лет;

- Полиорганная недостаточность и SAPS II > 90 баллов или SOFA > 15 баллов;

- Немедикаментозная кома (вследствие инсульта);

- Решение об ограничении терапии;

- Техническая невозможность венозного или артериального доступа;

- Индекс массы тела > 40 кг/м².

- Рекомендуется назначение сурфактанта пациентам с ОРДС [71, 72, 103, 122, 123].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: используют в комплексной терапии ОРДС у взрослых, развившегося вследствие прямого или непрямого повреждения легких для снижения поверхностного натяжения на поверхности легочных альвеол, предотвращения их коллапса и развития ателектазов.

- Рекомендуется при лечении гриппа в стационарных условия назначение индуктора интерферона для профилактики бактериальных осложнений [188 - 194].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: препаратом выбора является оксодигидроакридинилацетат натрия; применяется в/м, по 250 мг (4 - 6 мг/кг), курс лечения 5 - 7 инъекций с интервалом 48 часов; при необходимости в разовой дозе до 500 мг с интервалом 18 - 36 часов (курсовая доза зависит от характера заболевания).

- Рекомендуется при лечении гриппа в стационарных условиях проведение антибактериальной терапии при подозрении на развитие вирусно-бактериальной пневмонии в соответствии с принятыми рекомендациями по ведению больных с внебольничной пневмонией [195, 196].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: В эпидемический сезон гриппа резко возрастает риск развития бактериальных инфекций, вызванных S. aureus, стрептококками и внутриклеточными возбудителями (хламидиями), которые могут протекать в тяжелой форме и носить быстро прогрессирующий характер. В случае использования антибиотиков, при подозрении на сопутствующую бактериальную инфекцию у пациентов с гриппом, необходимо, по возможности, руководствоваться результатами микробиологических исследований.