1.2 Этиология и патогенез

Возбудитель гриппа является РНК-содержащим вирусом, входит в семейство ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae), включающее пять родов, в том числе [1 - 3]:

1. Род Influenzavirus A - вирусы гриппа типа A;

2. Род Influenzavirus B - вирусы гриппа типа B;

3. Род Influenza C - представлен вирусом гриппа типа C.

Вирус гриппа имеет внутренние и поверхностные антигены [1, 3 - 6].

Внутренние (сердцевидные) антигены являются типоспецифическими, на основании чего вирусы подразделяют на типы A, B и C.

Поверхностные антигены:

- Гемагглютинин (H) - ответственен за адсорбцию, проникновение вируса в клетку и "раздевание" вируса. Изменения в сайте расщепления приводят к изменению тропизма вируса и скорости инфекционной активации. Вызывает индукцию нейтрализующих антител.

- Нейраминидаза (N) - ответственна за инвазию вируса в слизистые оболочки дыхательных путей и отделение почкующихся вирионов от клеточных рецепторов. Активирует расщепление H. Изменения в структуре способствуют формированию резистентности к селективным ингибиторам нейраминидазы.

Характерной особенностью вирусов гриппа, в основном типа A, является изменчивость антигенов H и N. В настоящее время известно 18 типов гемагглютинина (обозначаемые как H1, H2, ..., H18) и 11 типов нейраминидазы (N1, N2, ..., N11) [7 - 12]. Комбинация типа гемагглютинина и нейраминидазы (например, H1N1, H3N2, H5N1 и т.п.) называются субтипом: из 144 (16 x 9) теоретически возможных субтипов на сегодняшний день известны 115.

Изменчивость поверхностных антигенов связана с фрагментарным строением РНК вируса и может происходить в виде дрейфа и шифта.

Для вируса гриппа типа A возможны оба вида изменчивости: точечные мутации (дрейф) в вирусном геноме с соответствующим изменением в гемагглютинине или нейраминидазе, и полная замена одного или обоих поверхностных белков на другие путем реассортации (шифт) [4, 12 - 23].

Все известные в прошлом эпидемии гриппа типа A были вызваны одним из трех вирусов, имеющих следующие антигенные формулы: A/H1N1, A/H2N2 и A/H3N2.

Заболевания, вызываемые вирусами гриппа типов B и C, встречаются только в популяции людей.

Антигенная структура вирусов гриппа типа B изменяется только по типу дрейфа [24 - 28]. Вирус гриппа B не вызывает пандемии, но является возбудителем крупных эпидемических вспышек.

Вирус гриппа типа C не имеет N-антигена и мало изменчив [29, 30]. Имеющийся только один поверхностный антиген (гликопротеин гемагглютинин-эстераза) характеризуется значительно большей стабильностью антигенных свойств по сравнению с вирусами гриппа типов A и B. Ему присуща также более низкая репродуктивная активность в различных клеточных системах. Грипп C не приводит к эпидемическим вспышкам, заболевание носит лишь спорадический характер. Вирус гриппа типа C вызывает локальные эпидемические вспышки в детских коллективах. Наиболее тяжело инфекция протекает у детей младшего возраста.

Для вирусов гриппа характерно, что первая встреча с вирусом остается в иммунной памяти человека на протяжении всей жизни. Иммунологическая память B-лимфоцитов фиксирует пожизненно все встречи с вирусами гриппа. Даже минимальные изменения в структуре нейраминидазы и/или гемагглютинина приводят к возникновению заболевания, т.к. анамнестические антитела против новых вирусов не активны. Этой способностью к изменчивости определяется возникновение гриппозных эпидемий и пандемий.

Способность вируса гриппа к антигенной изменчивости определяет высокую восприимчивость населения и основные эпидемиологические особенности этой инфекции: повсеместное распространение, короткие интервалы между эпидемиями (1 - 2 года для гриппа типа A и 2 - 4 - для гриппа типа B) и вовлечение в эпидемический процесс всех возрастных групп населения.

Вирус гриппа избирательно поражает эпителиальные клетки респираторного тракта (преимущественно трахеи). Ведущее значение в патогенезе гриппа имеют эпителиотропные и токсические свойства вирусов гриппа, а также аллергизация макроорганизма антигенами возбудителя.

Выделяют пять фаз патологического процесса [1, 3, 4, 6, 31 - 34].

1-я фаза - репродукция вируса в клетках органов дыхательной системы. Возбудитель проникает в мерцательный эпителий, где начинается его размножение. Многочисленные провоспалительные факторы, вырабатывающиеся в ответ на внедрение возбудителя, нарушают метаболизм и целостность мембран эпителиальных клеток, нередко вызывая их гибель. Разрушение естественного защитного барьера приводит к распространению вирусов по соприкосновению, а затем - проникновению в кровь и генерализации инфекции. Одновременно в месте воспаления вырабатываются медиаторы иммунной системы и активируются факторы неспецифической защиты организма (в первую очередь интерфероны).

2-я фаза - вирусемия; токсические или токсико-аллергические реакции макроорганизма. Вирусы, а также продукты распада клеток, проникшие в кровь, оказывают избирательное действие на эндотелий сосудов (преимущественно капилляров и прекапилляров), центральную нервную систему (ЦНС) - поражаются рецепторный аппарат мозговых оболочек и сосудистые сплетения головного мозга, вегетативную нервную систему (особенно гипоталамус). Повреждение стенок сосудов сердца, легких, почек и других органов обусловлено как непосредственным действием вирусов, так и влиянием иммунных комплексов антиген-антитело. В патогенезе тяжелых форм гриппа важную роль играют микроциркуляторные расстройства, приводящие к развитию тканевой гипоксии и гипоксемии. В результате развиваются отек или отек-набухание головного мозга, острая сердечно-сосудистая недостаточность, отек легких, острая почечная недостаточность, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), а также менингеальный, энцефалитический и геморрагический синдромы.

3-я фаза - развитие воспалительных процессов в органах дыхательной системы. При типичной форме вирусы гриппа преимущественно поражают эпителиальные клетки трахеи. При тяжелой форме заболевания в патологический процесс вовлекаются все отделы респираторного тракта и даже альвеолы.

4-я фаза - возникновение бактериальных осложнений. У пациентов гриппом, особенно детей раннего возраста, нередко развиваются вторичные бактериальные осложнения (пневмония, отиты, синуситы, тонзиллиты и др.). Вирус гриппа, поражая слизистую оболочку респираторного тракта:

- подавляет двигательную активность мерцательного эпителия и нарушает клиренс мукоцилиарного аппарата;

- угнетает функцию макрофагов и T-лимфоцитов;

- снижает хемотаксис нейтрофилов и ингибирует фагоцитарную активность по уничтожению бактерий;

- нейраминидаза вируса гриппа, модифицируя гликопротеины поверхности клеток, может способствовать созданию новых мест для адгезии бактерий.

5-я фаза - обратное развитие патологического процесса. Вследствие выработки специфических антител и активизации факторов неспецифической защиты происходит элиминация возбудителя из макроорганизма.

В основе поражения различных органов и систем при тяжелом гриппе ведущую роль играет тропность вирусов к эндотелию сосудов, в результате развиваются нарушения тонуса, эластичности и проницаемости сосудистой стенки, прежде всего капилляров и, как результат, циркуляторные расстройства [35 - 41].

Повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к возникновению геморрагического синдрома: носовые кровотечения, кровохарканья, а при тяжелом течении кровоизлияния в вещество и оболочки головного мозга, в альвеолы, что проявляется синдромом инфекционно-токсической энцефалопатии и геморрагическим токсическим отеком легких. Отек интерстиция легкого приводит к нарушению перфузии кислорода через аэро-гематический барьер в кровь с одной стороны, и углекислого газа в альвеолы - с другой, что приводит к гипоксемии, гиперкапнии, соответственно. Гемическая гипоксия неизбежно приводит к тканевой гипоксии и нарушению функции органов и тканей вплоть до их недостаточности: энцефалопатия вплоть до инфекционно-токсической энцефалопатии (ИТЭП), гепатопатия вплоть до острой печеночной недостаточности, нефропатия вплоть до почечной недостаточности, миопатия, в том числе миокардиопатия (МКП) вплоть до сердечной недостаточности. Особенно чувствительны к гипоксии органы кроветворения, что проявляется в угнетении лейкопоэза (лейкопения, лимфоцитопения), компенсаторному выбросу в кровь незрелых форм (нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом формулы влево), анемии, тромбоцитопении [31, 32, 34, 41, 42].

Грипп обусловливает снижение иммунологической реактивности. Это приводит к возникновению вторичных бактериальных осложнений, обострению хронических соматических заболеваний, реактивации инфекционных процессов. В настоящее время общепризнано, что наиболее часто пневмония при гриппе носит смешанный вирусно-бактериальный характер. В то же время наиболее грозным осложнением гриппа является специфический вирусный гриппозный пневмонит, который часто сопровождается интерстициальным геморрагическим отеком легкого. Воспалительный процесс в легких может быть обусловлен присоединением вторичной бактериальной флоры - чаще пневмококками, золотистым стафилококком, грамотрицательной флорой либо сочетанной инфекцией [3, 31, 43 - 47].

Соответствие клинических синдромов патогенетическим механизмам и морфологическому субстрату [48] представлено в Приложении Г1.

Высокая патогенность вируса гриппа A может быть обусловлена и наличием мутаций, в частности в гене гемагглютинина H D222G, что приводит к увеличению сродства H вируса гриппа к альфа-(2-3)-сиалогалактазидам нижних отделов дыхательных путей и легких, расширению рецепторной специфичности, развитию поражения легких [43, 44, 49].