3.2. Частные вопросы терапии синдрома отмены

- Рекомендуется назначение инфузионной терапии препаратами группы "растворы, влияющие на водно-электролитный баланс" при наличии показаний, отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 10, 33, 34, 35, 36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: В отношении объема инфузий и их кратности до настоящего времени нет однозначного мнения. Как правило, в наркологической практике используются сравнительно небольшие объемы инфузионной терапии (10 - 40 мл/кг при среднетяжелом или тяжелом неосложненном ААС) [1], для этого используются клинические ориентиры тяжести состояния [10, 33, 34].

При метаболическом алкалозе, алкогольном кетоацидозе, гипомагниемии, гипокальциемии, гипонатриемии, а также для профилактики энцефалопатии Гайе-Вернике объемы инфузинной терапии могут быть различны. Так, при метаболическом алкалозе вводится натрия хлорид** до 2000 - 4000 мл/сут; алкогольном кетоацидозе - раствор декстрозы** 33% - 100 мл или раствор декстрозы** 5% - 150 мл/час + натрия хлорид** при гиповолемии; гипомагниемии - раствор декстрозы** 5% - 1000 мл + магния сульфат** 25% 6 - 12 мл, гипокальциемии - раствор декстрозы** 5% - 900 ml + кальция глюконат** 10% со скоростью инфузии 50 мл/час [35], гипонатриемии (ниже 130 meq/l) - минимум 150 мл раствора натрия хлорид** в сутки [36], а для профилактики энцефалопатии Гайе-Вернике, помимо витаминов группы "B" - магния сульфат** 25% 6 - 12 мл + натрия хлорид** 1000 мл/сут (при этом дозу магния сульфата** титруют на основании плазменной концентрации [37].

При назначении инфузионной терапии при ААС важно соблюдать следующие правила [10]:

1 - на ранних стадиях ААС (при снижении концентрации спирта в плазме крови) у больных может возникать избыток жидкости в организме, связанный с увеличением секреции антидиуретического гормона. В динамике развития ААС формируется дегидратация, поэтому перед началом и во время инфузионной терапии необходима аускультация легких.

2 - раствор декстрозы** необходимо назначать с тиамином**# [3] (для профилактики развития энцефалопатии) и с ионами калия (для лучшего проникновения глюкозы в клетки) и магния (для обеспечения ее анаэробного гликолиза).

3 - в качестве терапии нарушений сердечного ритма рекомендована инфузионная терапия сбалансированными растворами электролитов.

4 - ренальные потери жидкости компенсируют 5% раствором декстрозы**, экстраренальные - полиионными растворами.

Для ААС характерны водно-электролитные нарушения разной степени тяжести. Гиповолемия при ААС возникает, как правило, за счет перераспределения жидкости, ухода ее из сосудистого русла в интерстиций и клетки в результате накопления токсинов в тканях за счет нарушения функции ферментных систем, ишемии, органной недостаточности.

Если наблюдается рвота, гипертермия, двигательное возбуждение, то водно-электролитные расстройства могут нарастать, поэтому объем инфузии должен быть увеличен в соответствии с объемом потерь.

- Рекомендуется назначение препаратов группы "производные бензодиазепина" при наличии показаний, отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 8, 9, 10, 13, 33, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Производные бензодиазепина в настоящее время являются "золотым стандартом" лечения ААС, они являются единственным классом ЛС, эффективность которых доказана как при лечении ААС, так и при предотвращении развития его тяжелых форм и осложнений - эпиприступов, делириев и пр. [38, 39, 40, 41, 42]. Терапевтический эффект опосредуется через ГАМК-ергический механизм [46]: Производные бензодиазепина оказывают стимулирующее действие на "бензодиазепиновую" часть ГАМК-рецепторов, регулирующих активность прохождения Cl по его каналу внутрь клеток и восстанавливают гиперполяризацию мембран ГАМК-ергических нейронов, в результате чего исчезают тремор, тахикардия, гипергидроз, тревога, судороги и пр.

У пожилых пациентов, либо у пациентов с выраженными нарушениями печеночных функций предпочтительнее использование производных бензодиазепина короткого действия, таких как оксазепам**, лоразепам** для предотвращения угнетения дыхания [38, 40, 43, 44]. В этих случаях оксазепам** и лоразепам** представляются препаратами выбора из-за отсутствия окислительного метаболизма и активных метаболитов [38, 43, 44, 45].

- Рекомендуется назначение препаратов группы "барбитураты" при недостаточности терапевтического эффекта производных бензодиазепина, для профилактики развития судорог при отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 45, 47, 48, 49, 50, 51].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Препараты группы "барбитураты" назначаются в случаях, когда производные бензодиазепина неэффективны или недостаточны для коррекции расстройств сна, предупреждения и лечения судорожных расстройств, что, как правило, наблюдается при тяжелом течении ААС. Препараты этой группы обладают меньшей терапевтической широтой. Поскольку они в большей степени способны угнетать ЦНС, применять их следует с большой осторожностью [52].

Несмотря на то, что барбитураты имеют более узкое терапевтическое окно по сравнению с производными бензодиазепина, тем не менее, в терапии тяжелого ААС, при развитии осложнений ААС, барбитураты используются широко [45, 47, 48, 49, 50, 51]. Включение барбитуратов в терапевтические схемы позволяет повысить эффективность действия производных бензодиазепина, что в конечном итоге влияет на длительность ААС [49].

Есть бензодиазепиноподобные снотворные средства: циклопирролоны и имидазопиридины (зопиклон**, золпидем). Препараты имеют сравнительно благоприятный профиль безопасности, могут использоваться в терапии ААС [1, 8, 9].

Как барбитураты, так и другие ЛС из общей группы препаратов "Снотворные и седативные средства" следует назначать только в случаях, когда бессонница приводит к значительному дистрессу. Все снотворные средства укорачивают период засыпания и/или удлиняют продолжительность сна, но по-разному влияют на соотношение фаз парадоксального и медленноволнового сна.

Для уменьшения риска развития зависимости рекомендуют применение прерывистых курсов со сменой препаратов, контроль за принимаемой больным дозой. Развитие толерантности проявляется в виде необходимости постоянного увеличения дозы препарата для поддержания снотворного эффекта. При отмене снотворных средств в течение нескольких дней отмечается ухудшение качества сна до тех пор, пока не восстановится естественный режим сна и бодрствования.

- Рекомендуется назначение противоэпилептических препаратов при наличии соответствующих показаний (эпиприступы в анамнезе или установленный диагноз эпилепсии; индивидуальная непереносимость или развитие парадоксальных (атипичных) реакций на производные бензодиазепина), отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 53, 54, 55, 56].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Противоэпилептические препараты (антиконвульсанты) в определенных клинических ситуациях (индивидуальная непереносимость или развитие парадоксальных (атипичных) реакций на введение производных бензодиазепина, наличие сформированной эпилепсии, либо указание на развитие эпиприпадков в анамнезе) могут быть альтернативой производным бензодиазепина. Применение противоэпилептических препаратов снижает вероятность развития судорожного синдрома, патологического влечения к алкоголю при ААС, при этом они обладают низким аддиктивным потенциалом. Также, препараты этой группы эффективно используются для коррекции аффективной симптоматики при ААС, включая снижение настроения, раздражительность и тревогу. Как правило, противоэпилептические препараты реже вызывают явления медикаментозной седации в сравнении с производными бензодиазепина [55].

Наиболее часто используемый препарат этой группы - карбамазепин**. В клинических исследованиях показано, что применение карбамазепина** может более эффективно снижать раздражительность и тревогу, чем оксазепам** [56]. Также карбамазепин** показал лучшие по сравнению с производными бензодиазепина результаты в лечении ААС легкой и средней степени тяжести [55]. Карбамазепин** показал эффективность в отношении патологического влечения к алкоголю после купирования ААС [1, 56].

Тем не менее, необходимо понимать, что показания к профилактическому применению противоэпилептических препаратов при ААС ограничены [1].

Если припадков ранее не было или они развивались только на фоне ААС, основной способ профилактики - назначение производных бензодиазепина или снотворных средств (барбитуратов). Если доза этих препаратов достаточна, то риск припадков минимален. Противоэпилептические препараты (в частности, карбамазепин**) не являются препаратами первой линии выбора, учитывая их достаточно тяжелый профиль безопасности. Противоэпилептические препараты не используются в монотерапии, только в качестве дополнительной составляющей комплексного лечения ААС [1, 38], при соответствующих показаниях (см. комментарии выше), в тех случаях, когда проведение базового лечения (инфузионная терапия, бензодиазепины, снотворные, витамины и антиоксиданты) является недостаточным [1].

При сочетании зависимости от ПАВ и эпилепсии риск припадка при развитии ААС повышен; назначение противоэпилептических препаратов показано.

Противоэпилептические препараты противопоказаны при нарушении сердечной проводимости, поражении почек, печени, заболеваниях крови и костного мозга, водно-электролитных нарушениях, при глаукоме. С осторожностью следует назначать при простатите, больным, склонным к аллергическим реакциям.

- Рекомендуется назначение препаратов группы "бета-адреноблокаторы" в комплексной терапии ААС при наличии показаний (артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, профилактика приступов стенокардии), отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [8, 57, 58].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Препараты группы "бета-адреноблокаторы" обладают антиаритмическим и мембраностабилизирущим действием за счет влияния на медленные натриевые каналы, поэтому их назначение патогенетически оправдано. Эта группа ЛС (пропранолол**#, метопролол**#, атенолол**#) успешно используются, например, для лечения симптомов психомоторного возбуждения у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [58]. В большинстве случаев эти препараты назначаются в сочетании с производными бензодиазепина. В ряде случаев бета-адреноблокаторы позволяют снизить дозу производных бензодиазепина, однако здесь необходима осторожность, так как на порог судорожной готовности бета-адреноблокаторы не влияют.

Бета-адреноблокаторы, не используются в монотерапии, только в качестве дополнительной составляющей комплексного лечения ААС, при отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам (что отражено в инструкции к препаратам), в тех случаях, когда проведение базового лечения (инфузионная терапия, производные бензодиазепина, снотворные, витамины и антиоксиданты) является недостаточным.

- Рекомендуется назначение препаратов группы "блокаторы кальциевых каналов" в комплексной терапии ААС при наличии показаний (артериальная гипертензия, профилактика приступов стенокардии), отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [59, 60, 61, 62].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: Блокаторы кальциевых каналов используются в комплексной терапии ААС уже с 1980-х годов. Патогенетическим обоснованием их применения служат научные исследования, показывающие повышение уровня внутриклеточного кальция при хронической алкогольной интоксикации [59, 60, 61, 62]. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция, наблюдающееся при ААС приводит к повреждению и апоптозу нейронов, поэтому в абстинентном периоде применяют блокаторы кальциевых каналов, улучшающие мозговой кровоток и обладающие собственно ноотропным эффектом, механизм которого, однако, остается пока не до конца выясненным. Наиболее известный препарат - нифедипин**#. Средние суточные дозы нифедипина**# при ААС составляют 10 - 40 мг. Несмотря на достаточную безопасность препарата, тем не менее, следует опасаться развития резкого падения давления, что обычно развивается при злокачественной гипертензии. Необходимо помнить, что блокаторы кальциевых каналов нельзя применять одновременно с бета-блокаторами из-за риска развития брадиаритмий и острой сердечной недостаточности.

Блокаторы кальциевых каналов не используются в монотерапии, только в качестве дополнительной составляющей комплексного лечения ААС, при соответствующих показаниях, в тех случаях, когда проведение базового лечения (инфузионная терапия, производные бензодиазепина, снотворные, витамины и антиоксиданты) является недостаточным.

- Рекомендуется назначение препаратов группы "Другие психостимуляторы и ноотропные препараты" в комплексной терапии ААС с целью улучшения микроциркуляции, нейрональной пластичности и нейротрансмиссии в головном мозге при отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 8, 9, 10, 33, 63, 64, 65].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии: При терапии ААС ЛС группы "Другие психостимуляторы и ноотропные препараты" (ноотропные препараты) используются как дополнительная составляющая к проводимой инфузионной детоксикационной терапии [1, 8, 9]. Считается, что ноотропные препараты уменьшают тяжесть и выраженность ААС, являются превентивной мерой к развитию алкогольного делирия, оказывают положительное влияние на остаточную симптоматику ААС и астено-депрессивные нарушения в подостром состоянии. Ноотропные препараты обладают определенной терапевтической селективностью. И если собственно ноотропный, мнемотропный, адаптогенный эффекты присущи всем препаратам данной группы, то в отношении психостимулирующего, антиастенического, антипаркинсонического, антидискинетического, противоэпилептического данные препараты различаются.

Наиболее часто в практической деятельности для лечения ААС используются пирацетам** [1, 8, 9, 10, 65], ацетил-L-карнитин [64] (зарубежный опыт применения).

Ноотропные препараты противопоказаны при психомоторном возбуждении, тяжелых нарушениях функции печени и почек, повышенной чувствительности к препаратам, аллергической реакции. Не рекомендованы в период беременности и лактации.

- Рекомендуется назначение препаратов группы "антипсихотические средства" в комплексном лечении ААС или в качестве адъювантной терапии ААС при наличии показаний (психомоторное возбуждение, появление нарушений восприятия, суицидальное или агрессивное поведение), отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 8, 9, 14, 38, 45].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Антипсихотические средства (нейролептики) в настоящее время используются в качестве адъювантной терапии ААС [45], имеют ограниченные показания. Лишь в случае развития психомоторного возбуждения, появления нарушений восприятия, суицидального или агрессивного поведения использование данной группы препаратов оправдано [8, 9, 14]. Предпочтение отдается ЛС с благоприятным профилем безопасности, таким, например, как перициазин** (перициазин**, капельная форма). Антипсихотические средства не используются в монотерапии [38].

- Рекомендуется назначение препаратов "витамины группы B" с целью профилактики развития энцефалопатии Гайе-Вернике при отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 8, 9, 10, 15, 16, 47, 66, 67, 68, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: При лечении ААС традиционно используются витамины, особенно групп B и C, участвующие в образовании ферментов и коферментов, которые способствуют окислительно-восстановительным процессам в организме, влияют на тканевое дыхание, углеводный обмен, деятельность центральной и периферической нервной системы [1, 8, 9, 10, 15, 16, 47, 66, 67, 71, 72, 73]. Парентерально витамины назначаются в течение первых нескольких суток течения ААС, обычно в составе инфузионной терапии, затем продолжается пероральный прием поливитаминных препаратов [71, 72]. Из витаминов группы B наиболее часто в программах терапии ААС используются тиамин**, пиридоксин**.

- Рекомендуется назначение препаратов группы "средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании" с антиоксидантной активностью в комплексной терапии ААС при отсутствии противопоказаний к конкретным препаратам в соответствии с инструкцией [1, 8, 9, 64, 74, 75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: Фармакологическая группа по АТХ "Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании", является сборной, куда наряду со средствами специфической терапии (такими, как дисульфирам, метронидазол**, цианамид, налтрексон**) включены некоторые из антиоксидантов. Антиоксиданты включаются в терапевтические программы на всех этапах терапевтического процесса, начиная с острого состояния [1, 8, 9, 64, 74, 75, 76]. Из них в ААС чаще всего используются: этилметилгидроксипиридина сукцинат**, метадоксин, некоторые другие.

При ААС может применяться широкий арсенал симптоматических средств, что связано с тем, что любая латентная неврологическая и соматическая патология имеет правило обостряться при острых состояниях. Особенно это относится к патологии печени, поэтому препараты с гепатопротекторной активностью включаются в терапевтические программы на всех этапах терапевтического процесса, начиная с ААС [1, 8, 9, 33, 64, 74, 77]. Данные препараты относятся к различным группам по анатомо-терапевтической характеристике (АТХ) ("Препараты желчных кислот", "Аминокислоты и их производные", "Препараты для лечения заболеваний печени"), они могут назначаться даже при наличии у пациента алкогольной интоксикации, так как имеют свои, достаточно широкие показания, связанные с лечением токсических поражений функций печени различной этиологии.

Лучшие клинические практики представлены в Приложении Д.