Специфическая терапия легочной артериальной гипертензии

Назначение ЛАГ-специфических патогенетически обоснованных препаратов с доказанным вазодилатирующим и антипролиферативным действием играет ключевую роль в терапии ЛАГ. Своевременность назначения специфической терапии ЛАГ определяет прогноз заболевания.

- До начала терапии ЛГ рекомендовано проведение катетеризации сердца для верификации диагноза ЛГ, определения ее гемодинамического типа (прекапиллярная, посткапиллярная) и степени тяжести [1 - 3, 12 - 17, 67].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности C).

- До начала ЛАГ-специфической терапии рекомендовано проведение стратификации риска, включающей анализ результатов теста на вазореактивность, гемодинамических и функциональных характеристик больного [1 - 3, 12 - 17, 67, 72 - 74].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности C).

- Блокаторы кальциевых каналов рекомендованы детям старше 1 года с ЛАГ I - II ФК при положительном тесте на вазореактивность [1 - 3, 12 - 17, 67, 72 - 74].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности C).

- Комментарии: Помимо положительного теста на вазореактивность решение о назначении длительного приема блокаторов кальциевых каналов больным с ЛАГ должно быть принято при соблюдении трех условий: сердечный индекс более 2,1 л/мин/м²; SaO₂ венозной крови более 63%; давление в правом предсердии менее 10 мм рт. ст. Выбор блокатора кальциевых каналов определяется клиническим состоянием больного: пациентам со склонностью к брадикардии рекомендован нифедипин² в пролонгированных формах, а также антагонисты кальция дигидропиридинового ряда III поколения (амлодипин²). При склонности к тахикардии следует отдать предпочтение дилтиазему².

Рекомендованные дозы у детей:

Дилтиазем² (код АТХ - c08db01): начальная доза 0,5 - 0,7 мг/кг на прием 3 раза в сутки перорально с постепенным повышением дозы до 1 - 1,7 мг/кг на прием 3 раза в сутки. Максимальная доза для взрослых 240 - 360 мг/сут перорально в 3 приема. Препараты с пролонгированным высвобождением применяются только при переносимости эффективной дозы препарата короткого действия.

Нифедипин² (код АТХ - c08ca05): начальная доза 0,2 - 0,3 мг/кг на прием 3 раза в сутки перорально с постепенным повышением дозы до 1 - 2,5 мг/кг на прием 3 раза в сутки. Максимальная доза для взрослых 120 - 240 мг/сут перорально в 3 приема. Возможно использование препаратов с пролонгированным высвобождением (макс. 180 мг/сут перорально).

Амлодипин² (код АТХ - c08ca01): начальная доза: 0,1 мг/кг на прием 2 раза в сутки перорально, с постепенным ее увеличением в зависимости от переносимости до 2,5 - 10 мг на прием 2 раза в сутки. Максимальная доза для взрослых 20 мг в сутки.

- Блокаторы кальциевых каналов не рекомендованы при отрицательном тесте на вазореактивность; пациентам, которым не проводился тест на вазореактивность; пациентам с правожелудочковой недостаточностью (ФК IV по ВОЗ) вне зависимости от ответа на вазореактивный тест; детям до 1 года [1 - 3, 12 - 17, 67, 72 - 74].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности C).

Современная ЛАГ-специфическая терапия воздействует на три основных звена патогенеза ЛАГ, в основе каждого из которых лежит эндотелиальная дисфункция, включая путь эндотелина, путь оксида азота\циклического гуанозинмонофосфата и путь простациклина. ЛАГ-специфическая терапия у детей включает три группы препаратов: 1) блокаторы рецепторов эндотелина-1 (бозентан, амбризентан, мацитентан), 2) оксид азота и ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа силденафила; 3) синтетический аналог эндогенного простациклина илопрост [1 - 3, 12 - 17, 69, 110].

- Ребенку с верифицированной ЛАГ назначение специфической терапии рекомендовано при соблюдении следующих условий: 1) отрицательный тест на вазореактивность; 2) отсутствие или неустойчивый ответ на терапию блокаторами кальциевых каналов, 3) наличие противопоказаний к назначению блокаторов кальциевых каналов [1 - 3, 12 - 17, 69].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности C)

- Стартовую специфическую терапию ЛАГ у детей с ФК I - II и низким стратифицированным риском (табл. 6) рекомендовано начинать с монотерапии блокатором рецепторов эндотелина бозентаном или ингибитором фосфодиэстаразы 5 типа силденафилом [1 - 3, 12 - 17, 69].

Класс убедительности рекомендаций I (Уровень доказательности B)

Комментарии: Предпочтение по возможности бозентану, разрешенному к применению в детской практике в Российской Федерации.

- При недостаточной эффективности терапии одним ЛАГ-специфическим препаратом детям с ЛАГ ФК I - II и низким стратифицированным риском (табл. 6), а также у детей с впервые диагностированной ЛАГ ФК II - III, ранее не получавших ЛАГ-специфической терапии, рекомендовано как можно более раннее назначение комбинированной специфической терапии двумя пероральными препаратами - силденафилом и бозентаном.

Класс убедительности рекомендаций IIb (Уровень доказательности C)

У детей с ЛАГ ФК III - IV и наличии факторов высокого риска рекомендовано как можно более раннее назначение комбинированной терапии тремя ЛАГ-специфическими препаратами. Для этого используются в комбинации блокатор рецепторов эндотелина (бозентан) перорально, ингибитор фосфодиэстеразы-5 (силденафил) перорально и ингаляционный синтетический аналог эндогенного простациклина (илопрост).

Класс убедительности рекомендаций IIb (Уровень доказательности C)

- При тяжелой (IV ФК) и/или быстро прогрессирующей ЛАГ рекомендовано безотлагательно начать терапию экзогенным аналогом простациклина (илопрост ингаляционно) с последующим быстрым подключением комбинированной терапии пероральными препаратами (бозентан и силденафил) [1 - 3, 12 - 17, 75 - 79].

Класс убедительности рекомендаций I (Уровень доказательности C)

- Бозентан** (код АТХ - c02kx01) рекомендован детям с ЛАГ I - III ФК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Для детей с ЛАГ IV ФК рекомендован только в составе двойной или тройной комбинированной терапии [7, 80 - 86].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности C)

Комментарии: Начальная доза бозентана¹ - 2 мг/кг в сутки в 2 приема назначается на 4 недели с целью уменьшения риска нежелательного воздействия на печень. В последующем, при отсутствии значимого (более чем в 3 раза) повышения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) доза увеличивается до 4 мг\кг в сутки в 2 приема. У детей с весом до 20 кг рекомендуется к применению детская лекарственная форма - диспергируемые таблетки 32 мг. У детей с массой тела от 20 до 40 кг бозентан назначается в постоянной поддерживающей дозе 62,5 мг 2 раза в сутки, у детей с массой тела более 40 мг - в постоянной поддерживающей дозе 125 мг 2 раза в сутки. Оценка эффективности препарата должна осуществляться не ранее чем через 8 недель терапии и не ранее, чем через 4 недели приема препарата в постоянной поддерживающей дозе. С целью своевременного выявления нежелательных воздействий рекомендовано ежемесячно оценивать функцию печени у детей, получающих терапию бозентаном.

- Амбризентан² (код АТХ - C.02.K.X.02) рекомендован детям старше 5 лет с ЛАГ I - III ФК при непереносимости бозентана [12, 15, 16, 87, 88].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности C)

Комментарии: Стартовая доза Амбризентана 2,5 мг на прием однократно в сутки, поддерживающая доза от 5 до 10 мг на прием однократно в сутки. Побочные эффекты подобны бозентану. С целью своевременного выявления нежелательных воздействий рекомендовано ежемесячно оценивать функцию печени у детей, получающих терапию амбризентаном.

- Мацитентан² (код АТХ - C02KX04) рекомендован детям старше 12 лет с ЛАГ I - III ФК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии [15, 16, 86].

Класс убедительности рекомендаций IIb (Уровень доказательности C)

Комментарии: стартовая доза 5 - 10 мг однократно в сутки, поддерживающая 10 мг однократно в сутки.

- Силденафил² (код АТХ - g04be03) рекомендован детям с ЛАГ I - III ФК как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Для детей с ЛАГ IV ФК рекомендован только в составе двойной или тройной комбинированной терапии [1 - 3, 12 - 17, 89 - 97].

Класс убедительности рекомендаций I (Уровень доказательности B).

Комментарии: Начальная доза: 0,3 - 0,5 мг/кг на прием 4 раза в сутки у детей до 1 года и 3 раза в сутки у детей старше 1 года перорально. Поддерживающая доза: 0,5 - 1 мг/кг на прием 4 раза в сутки у детей до 1 года и 3 раза в сутки у детей старше 1 года перорально. Для детей от 8 до 20 кг рекомендована поддерживающая доза силденафила 10 мг на прием 3 раза в сутки перорально. Для детей более 20 кг рекомендована поддерживающая доза силденафила 20 мг на прием 3 раза в сутки перорально.

- Силденафил рекомендован детям с бронхолегочной дисплазией, осложненной ЛГ при неэффективности кислородотерапии в течение 4 недель. Максимальная доза в этом случае - 8 мг/кг в сутки, разделенная на 3 или 4 приема [17, 91].

Класс убедительности рекомендаций IIa (Уровень доказательности B).

- Илопрост² (код АТХ - BO1AC11) рекомендован детям с ЛАГ III - IV ФК в составе комбинированной двойной или тройной ЛАГ-специфической терапии [15, 16, 98].

Класс убедительности рекомендаций IIb (Уровень доказательности C).

Комментарии: Рекомендованные дозы илопроста у детей: начальная однократная доза 2,5 мкг (1,25 мкг у детей младшей возрастной группы) с постепенным повышением до 5 мкг при хорошей переносимости ингаляционно с использованием небулайзера 6 - 9 раз в сутки. Продолжительность каждой ингаляции - 8 - 15 минут.