3.2 Химиотерапия АКР

- После выполнения R0-резекции по поводу АКР при Ki-67 более 10% рекомендуется проведение адъювантного лечения орто-пара-DDD (син.: митотан, лизодрен, хлодитан). Уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования и, при условии его переносимости, рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от 14 до 20 мг/л. При отсутствии рецидива АКР адъювантное лечение проводится от 2 до 5 лет.

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - IIb).

Комментарии: В 2004 г. по решению EMA (European Medicine Agency) в качестве базового препарата для лечения АКР предложен 1-(2-хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)-2,2-дихлорэтан,(o,n"-DDD,митотан,лизодрен,хлодитан). Это единственный, в настоящее время безальтернативный по эффективности препарат, специфично действующий на пучковую, частично сетчатую зону, и приводящий к клеточной дегенерации коры надпочечника, при этом, не затрагивая клубочковую зону. Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан повреждает внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижает интенсивность надпочечникового стероидогенеза [58, 59].

Препарат используется в качестве основного средства химиотерапии АКР с 1970 года (рекомендован FDA - Agency of Food and Drug Administration USA) выпускается в таблетках по 0,5 г под названием Lysodren - компания HRA Pharma (Paris, France) и Mitotane - компания Bristol Meyer Squibb (New York, USA). На настоящий момент препарат в России не зарегистрирован, однако, в течение почти 20 лет до 1989 г. в бывшем СССР успешно применялся производимый на Украине хлодитан.

В связи с возможностью блокировать синтез кортизола и опасностью развития острой надпочечниковой недостаточности, больные, получающие митотан, нуждаются в заместительной терапии глюкокортикоидами (Приложение Г).

При резектабельных опухолях (R0-резекции) в качестве адъювантной терапии очевидное преимущество митотана наблюдается при достижении в крови целевого диапазона концентрации (> 14 мг/л) (многоцентровое исследование ADIUVO). При R0-резекции через 35 недель с момента операции у 50% больных, не получающих эффективную адъювантную терапию, отмечается местный рецидив или метастазы, в то время как при эффективной концентрации митотана в крови на этом сроке прогрессия болезни отмечается только у 32% пациентов [60 - 63].

При мультицентровом анализе эффективности митотана у 246 больных распространенными формами АКР (IV стадия ENSAT) в 26% наблюдений отмечен объективный ответ в соответствии с критериями RECIST (11 больных - полный ответ, 52 - частичный ответ) [64]. Если рассмотреть отдельные публикации вне мультицентровых исследований, то на достаточных больших выборках (75 пациентов с распространенным АКР) описана опухолевая регрессия более чем у 60% больных, в том случае, когда была достигнута терапевтическая концентрация митотана (более 14 мг/л) [65]. Нужно отметить, что в большинстве исследований по эффективности митотана при распространенных формах АКР отмечаются следующие общие тенденции и выводы:

- случаи полного излечения имеют место, но являются крайней редкостью;

- частичный или полный опухолевый ответ в подавляющем большинстве отмечается у пациентов с достижением терапевтической концентрации митотана в крови [66 - 69].

- независимо от достижения целевой терапевтической концентрации отмечается увеличение общей выживаемости, более длительной при целевых значениях митотана в крови [70 - 77].

- на фоне приема митотана в большинстве наблюдений удается контролировать проявления гиперкортицизма.

- достижение целевой концентрации митотана в крови не всегда зависит от принимаемой дозы препарата, в большей степени зависит от кумуляции дозы, связанной с длительным периодом полужизни препарата, что доказывает необходимость тщательного мониторинга уровня митотана в крови и постоянной коррекции дозы [68, 69].

- митотан имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, ограниченный, с одной стороны, необходимостью быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата более 14 мг/л, с другой - переносимостью препарата. В целевых концентрациях частота побочных эффектов составляет не менее 80% наблюдений (минимум 1 побочный эффект), интенсивность и амплитуда нежелательных клинических проявлений нарастает с проявлениями кумуляции дозы, проявления исчезают с отменой препарата (см. таб. "побочные эффекты").

- уменьшение уровня глюкокортикоидов в крови связано не только с адренолитической активностью митотана, но и с его индукцией печеночного клиренса стероидов [78], в связи с чем необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Недостаточная доза заместительной терапии снижает переносимость митотана и утяжеляет его побочные эффекты.

Таким образом, митотан показал значительную эффективность в отношении безрецидивной выживаемости после R0-резекций и улучшение показателей общей выживаемости при распространенных формах АКР.