3.6.2 Лечение пациентов с ХЛЛ из группы высокого риска

Лечение пациентов с ХЛЛ, особенно лиц с делецией 17p и/или мутацией гена TP53, стало значительно эффективнее с введением новых лекарственных средств, направленных на ингибирование внутриклеточных ферментов, регулирующих передачу сигналов по сигнальным путям B-клеточного рецептора (брутон-тирозинкиназы и фосфатидилинозитол-3-киназы). В России в настоящее время зарегистрирован только ибрутиниб**. Ингибитор PI3K иделалисиб регистрации не имеет и поэтому в рекомендациях не обсуждается.

Ингибитор BTK ибрутиниб** демонстрирует высокую эффективность у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ХЛЛ. Ибрутиниб** рекомендован как выбор терапии первой линии для больных с делецией 17p/мутацией TP53, а также для пациентов с ранним рецидивом и рефрактерностью к FCR.

Уровень убедительности рекомендаций I A [17 - 23]

Комментарий: делеция 17p и мутация TP53, по всей видимости, сохраняют свое негативное влияние как прогностический фактор, поскольку результаты лечения таких пациентов уступают по качеству и продолжительности результатам терапии пациентов без этих нарушений. Тем не менее результаты, полученные при лечении ибрутинибом пациентов с делецией 17p/мутацией TP53, превосходят все варианты лечения, когда-либо применявшиеся у этой категории больных. Ибрутиниб одобрен в Российской Федерации для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Доступность ибрутиниба обусловливает необходимость пересмотра показаний и оптимальных сроков для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Ранее пациенты с делецией 17p/мутацией TP53, которым могла быть проведена трансплантация, проходили эту процедуру в первой ремиссии. В настоящее время выбором терапии является ибрутиниб** до достижения максимального ответа. Аллогенная ТГСК может быть проведена в промежуток времени, когда достигнут максимальный ответ. Необходимо отметить, что максимальный ответ в виде исчезновения опухолевых клеток из костного мозга может быть достигнут после длительного срока применения ибрутиниба** - через год и более. В США и некоторых европейских странах аллогенная трансплантация выполняется больным с рецидивом и делецией 17p (не в первой линии, как это рекомендовалось раньше).

Следует ли отложить аллогенную трансплантацию костного мозга до наступления рецидива болезни, не ясно.

Ранее в терапии пациентов с рефрактерностью рекомендовались алемтузумаб и офатумумаб. Офатумумаб - моноклональное антитело к CD20, зарегистрирован в Российской Федерации по показанию "рефрактерный ХЛЛ" в 2014 году. Основанием регистрации послужило исследование W. Wierda и A. Osterborg, в котором показано, что офатумумаб эффективен в терапии ХЛЛ, рефрактерного к флударабину, в том числе у больных с большой опухолевой массой. Данные исследования "Resonate-1" показывают, что при рецидиве и рефрактерности к флударамбину монотерапия офатумумабом значительно менее эффективна, чем монотерапия ибрутинибом. Результаты сравнительных исследований алемтузумаба с ибрутинибом не опубликованы, но высокая токсичность алемтузумаба и ретроспективные сравнения говорят о том, что этот препарат не является оптимальным выбором лечения пациентов высокого риска.

Рекомендовано:

- Пациентам из группы высокого риска (первичные пациенты с делецией 17p или мутацией TP53 или больные с состоявшейся рефрактерностью) показана терапия ибрутинибом до прогрессии или непереносимой токсичности.

- Аллогенная трансплантация костного мозга должна быть предложена всем пациентам с ХЛЛ высокого риска, у которых есть возможности для ее проведения (молодой соматически сохранный пациент, наличие донора или возможность подбора неродственного донора).

- Срок проведения трансплантации не определен. Предпочтительно выполнять ее в период максимального эффекта от терапии ибрутинибом. При этом, оценка эффекта должна включать исследование минимальной остаточной болезни в костном мозге.

Уровень убедительности рекомендаций I A [37 - 42]