3.4.1. Специфическая (таргетная, целенаправленная) терапия индукции ремиссии. Стандартный подход

Лишь сочетанное использование дифференцирующего лечения и цитостатического воздействия позволяет получить очень хорошие результаты.

Так, уже самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению ATRA и химиотерапии показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной химиотерапией. Химиотерапия состояла из курсов антрациклинами в высоких дозах в сочетании или без цитарабина. Французская группа продемонстрировала в рандомизированном исследовании APL-91, что процент достижения ремиссии в группе, где с химиотерапией применялась и ретиноевая кислота, составил 91% в сравнении с 81% в группе химиотерапии. При одинаковом проценте летальности (8 - 9%) резистентных форм заболевания при использовании ATRA зарегистрировано не было, при этом, если ATRA не применялась, резистентность констатирована у 10% пациентов. Анализ долгосрочной эффективности лечения этих же пациентов показал, что четырехлетняя бессобытийная выживаемость больных, которым проводилась химиотерапия совместно с ATRA, составила 62% в сравнении с 15% у пациентов, у которых была только химиотерапия (p < 0.0001). Эти результаты были повторены Объединенной Североамериканской исследовательской группой (47): результаты лечения больных ATRA с химиотерапией были значительно лучше в сравнении с только химиотерапией. Больше рандомизированных исследований без использования ATRA не проводили.

Также на ранних этапах разработки стратегии лечения ОПЛ были проведены исследования по применению ATRA в качестве монотерапии, но при достижении высокого процента ПР, частота развития рецидивов была крайне высока.

Стало очевидным, что только сочетанное использование ATRA и химиотерапии на основе антрациклинов приводит к чрезвычайно высокой противоопухолевой эффективности: полная ремиссия (ПР) достигается у 90 - 95% пациентов. Первично резистентные случаи крайне редки, и их описание чаще всего объясняют слишком рано выполненными контрольными стернальными пункциями.

Ряд клинических исследований, проведенных в течение последнего десятилетия, позволил оптимизировать схему введения ATRA и антрациклинов. Так было четко показано в рандомизированном исследовании Европейской группы по ОПЛ, что наиболее эффективным является одновременное, а не последовательное, применение ATRA и химиотерапии. В дальнейшем это было также подтверждено в других крупных многоцентровых исследованиях. Именно итоги этих исследований привели к тому, что программа сочетанного применения ATRA и химиотерапии антрациклинами стала стандартом лечения первичных ОПЛ.

Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы химиотерапии нет. Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований, выполненных в Европе и США, показали, что на фоне постоянного приема ATRA эффективность программы 7 3 (доза даунорубицина** 60 мг/м2), испанской программы AIDA, английской программы DAT/ADE, немецкой программы TAD/HAM одинакова. Большинство исследователей склоняется к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности. Тем не менее, два сравнительных исследования указали на целесообразность применения цитарабина в протоколе индукционного лечения у больных из группы высокого риска по Европейской шкале групп риска.

Идарубицин** показал небольшое преимущество по частоте достижения полных ремиссий и выживаемости в сравнении с даунорубицином** в сочетании цитарабином** только у молодых пациентов с ОМЛ. При ОПЛ проспективных исследований, оценивающих эффективность этих антрациклинов, проведено не было.

Опыт Российской научно-исследовательской группы по лечению ОПЛ можно резюмировать в два этапа: 1. применение 7 3 ATRA (одно пилотное и два рандомизированных исследования) и 2. применение программы AIDA (третиноин**, идарубицин**, митоксантрон**). Итоги первого этапа продемонстрировали, что в рамках многоцентрового взаимодействия процент достижения ремиссии составил 90%, а ранней летальности, соответственно, - 10%. Общая и безрецидивная выживаемость в течение 5 лет достигла 80% и 88%, соответственно, причем выживаемость больных в тех гематологических центрах, которые рекрутировали в исследование более 6 больных, значимо отличалась в лучшую сторону от тех центров, где опыт ведения таких больных был меньше. Применение протокола AIDA у больных с впервые выявленным ОПЛ столь же эффективно: общая и безрецидивная трехлетняя выживаемость составила 86,7% и 75,8%. Этап индукционного лечения сложный и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме.

Отказ от использования стандартного подхода должен рассматриваться только в исключительных случаях, в которых химиотерапия противопоказана (например, тяжелая органная недостаточность, терапия антикоагулянтами, пациент старше 80 лет), а также в тех случаях, когда альтернативные варианты индукционной терапии диктуются социально-экономическими факторами или проведением клинических испытаний.