3.4.4. Лечение побочных эффектов ATRA. Профилактика и лечение синдрома дифференцировки (ДС) опухолевых клеток

Доза полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноин**) составляет 45 мг/м2 в день внутрь, доза может разделяться на два приема, утром и вечером после еды (желательно с определенным содержанием жиров). Препарат принимается ежедневно до достижения полной ремиссии (минимум 30 дней, но не более 60 дней).

На фоне терапией ATRA возможно развитие следующих побочных эффектов:

1. головная боль, сонливость, могут определяться менингеальные знаки (ригидность затылочных мышц, синдром Кернига), нистагм

2. тошнота, рвота (развитие панкреатита)

3. температура, которая может быть, как субфебрильной, так и подниматься до 40 °C. При отмене ATRA температура нормализуется в среднем через 24 часа. В некоторых случаях, когда есть трудности в дифференциальной диагностике природы лихорадки - инфекционная или на фоне приема ретиноидов, возможна отмена ATRA на 1 - 2 дня. Фебрильная лихорадка чаще всего сопровождается симптоматикой ATRA-синдрома.

4. кожный зуд, сухость кожи и слизистых

5. боли в костях

6. отеки

7. специфические инфильтраты (как лейкемиды) в коже, на глазном дне

8. появление цитоза в спинномозговой жидкости (при исходном ее нормальном составе)

9. повышение уровня трансаминаз

Побочные эффекты, развившиеся на фоне применения ретиноевой кислоты, могут потребовать изменения терапии. Например, при тяжелых головных болях, болях в костях, которые не купируются анальгезирующими средствами, можно вводить небольшие дозы дексаметазон**а (2 - 4 мг), но длительность его назначения должна быть короткой (максимально 7 дней), при сохранении головных болей можно уменьшить и дозу ATRA до 25 мг/м2.

При сохраняющихся головных болях (после исключения их анемической природы, или связи с введением ATRA) целесообразно выполнить: 1) КТ или МРТ исследование головы (с целью выявления кровоизлияния) 2) люмбальную пункцию после адекватной трансфузиологической подготовки (переливание тромбоконцентрата) с целью исключения нейролейкемии, инфекционного процесса (вирусный менингоэнцефалит, криптококкоз и др).

Сухость кожи и слизистых лечат симптоматическими средствами (увлажняющий крем, полоскания) кожный зуд - десенсибилизирующими средствами, при тяжелых проявлениях кожного зуда - небольшие дозы (10 - 15 мг преднизолона) глюкокортикоидных гормонов (очень редкая ситуация). Не следует использовать терфенадин и астемизол.

Повышение активности трансаминаз, изменения в анализах мочи (за исключением значительной протеинурии - более 1 г/л) не требуют, кроме постоянного контроля, какого-либо терапевтического воздействия. Вновь возникшая значительная протеинурия может быть проявлением ДС или очень редким побочным эффектом. ДС купируют дексаметазоном**, если есть изолированная протеинурия - можно уменьшить дозу ATRA до 25 мг/м2.

Следует отметить, что гиперкоагуляционный синдром, развивающийся при ОПЛ, может служить основой для развития легочного аспергиллеза, особенно в условиях длительного применения по поводу высокой температуры широкого спектра антибактериальных средств и назначения дексаметазона** при подозрении на синдрома дифференцировки.

Высокая температура без очевидного очага инфекции при отсутствии других побочных явлений должна жестко контролироваться (выполняется тщательный поиск инфекционного очага - катетер, парапроктит, инфильтрат половых губ, гайморит; осуществляется неоднократный рентгенологический (КТ) контроль легочной ткани, посевы крови из вены и катетера, контроль уровня галактоманнана в крови и т.д.) и может быть первым признаком развития дифференцировочного синдрома.

Также нередко при переливании значительных объемов жидкости у больных развивается перегрузка по малому кругу кровообращения (отек легких), что может имитировать картину ДС, поэтому необходим жесткий контроль диуреза, стимулирование диуреза, введение в/в нитратов, калийсберегающих диуретиков, кардиотоников.

В связи с тем, что развернутый ДС является жизнеугрожающим состоянием, при малейших признаках дифференцировочного синдрома (1. фебрильная лихорадка без признаков инфекции, 2. дыхательная недостаточность +\- кровохарканье, 3. прибавка в весе (отеки 5 кг) 4. рентгенологическая картина с инфильтратами, похожая на легочный дистресс-синдром, 5. плевральный или перикардиальный выпот, 6. гипотензия, 7. острая почечная недостаточность) - немедленно назначается дексаметазон** 10 мг/м2 2 раза в день до купирования признаков ДС и с достаточно быстрой отменой впоследствии (общая продолжительность введения дексаметазона - оптимально 7 дней, вследствие высокого риска развития инфекционных осложнений, особенно грибковых). Такой подход настоятельно рекомендуется, несмотря на тот факт, что ни один из вышеупомянутых признаков и симптомов не является патогномоничным, и они сами по себе могут быть связаны с сопутствующими соматическими проблемами, такими как бактериемия, сепсис, грибковые инфекций или застойная сердечная недостаточность. При наличии инфекционного процесса, застойной сердечной недостаточности диагноз ДС не устанавливают, но даже в этих ситуациях назначение дексаметазона оправдано. Частота назначения дексаметазона во всех исследованиях никогда не совпадает частотой развития ДС.

Развитие синдрома дифференцировки опухолевых клеток можно ожидать как в первые дни приема ATRA, так и после завершения введения цитостатических препаратов на фоне продолжающегося приема ATRA, на выходе из агранулоцитоза, даже при низких цифрах лейкоцитов (например, менее 2 * 109/л). Частота диагностики ДС зависит от программы лечения и критериев диагностики, варьируя от 2 до 50%, на программе AIDA составляя 25%.

Выделяют ДС: средней тяжести = 2/3 симптома (в среднем у 50% больных), и тяжелый = 4 и более симптомов (в среднем у 50% больных). Также отмечают ранний ДС (до 7 дней, ~ у 54% больных) и поздний (8 - 14 дни = 5%, 15 - 30 = 36%, 31 - 46 дни = 5%), которые отличаются по проценту летальности: 36% и 9%, соответственно.

При тяжелом ДС (ИВЛ, ОПН) ATRA должна отменяться, ее прием возобновляется после купирования дыхательной, печеночной и почечной недостаточности (можно в половинной дозе).

Временное прекращение терапии ATRA показано лишь в случае развития серьезных проявлений синдрома дифференцировки ОПЛ (т.е. если у пациента развивается почечная недостаточность или требующий перевода в отделение интенсивной терапии респираторный дистресс-синдром). Во всех других случаях терапия ATRA должна быть продолжена.

Если на фоне назначения дексаметазона и продолженного приема ATRA регистрируется прогрессия ДС или отсутствие эффекта на введение дексаметазона, то ATRA следует отменить. Если после этого ответ на введение дексаметазона получен, следует продолжить терапию до полного исчезновения симптомов, а затем возобновить ATRA.

Совершенно очевидно, что введение дексаметазона даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, при этом, прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикостероидов снижает летальности, связанные с этим синдромом, отсутствуют. Тем не менее, в неконтролируемых исследованиях, было показано, что процент фатальных исходов при развитии синдрома дифференцировки на фоне профилактического введения глюкокортикостероидных гормонов у пациентов с лейкоцитами более 5 * 109/л снижается.

Вероятность развития синдрома дифференцировки опухолевых клеток выше у больных с инициальным лейкоцитозом (более 5 * 109/л) и нарушением функции почек (креатинин более 123 мкмоль/л). Поэтому раннее начало химиотерапии в сочетании с ATRA и профилактическое введение стероидов является стандартным подходом к лечению в этой угрожающей жизни ситуации. У пациентов с числом лейкоцитов более 10 * 109/л, химиотерапия обычно начинается в течение нескольких часов после приема первой дозы ATRA: именно это позволяет взять под контроль коагулопатию при одновременном снижении риска развития синдрома дифференцировки, частота которого особенно высока у этих пациентов.

В лечении дифференцировочного синдрома Рабочая группа рекомендует:

- Рекомендуется начать введение дексаметазона** в дозе 10 - 20 мг (два раза в сутки внутривенно) немедленно при самых ранних клинических подозрениях на синдром дифференцировки. После купирования синдрома глюкокортикостероидные гормоны отменяются. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется временное прекращение специфической терапии (ATRA) только в случаях тяжело протекающего ДС. [1 - 6].

Уровень убедительности рекомендации - B (уровень достоверности доказательств - 2)