Пути передачи сигнала от рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в ядро клетки. Роль никотинамида в гранулоцитопоэзе

У пациентов с ВН выявлены мутации белков, участвующих в передаче сигналов через Г-КСФ-сигнальный путь [42]. Это объясняет, почему лечение очень высокими дозами Г-КСФ эффективно в большинстве случаев. Доказано, что у пациентов с ВН нет нарушения продукции Г-КСФ или снижения экспрессии рецепторов Г-КСФ. В сыворотке пациентов содержится повышенная концентрация Г-КСФ [43] и клетки миелоидного ряда экспрессируют повышенное количество рецепторов к Г-КСФ [44].

Передача сигнала с поверхности клетки в ядро опосредуется различными доменами цитоплазматической области рецептора Г-КСФ и представляет собой многоступенчатый процесс, завершающийся активацией транскрипционных факторов, функционирующих непосредственно в ядре клетки. Jan-киназы активируются первыми после гомоолигомеризации связывания Г-КСФ рецептора с его лигандом. Стимуляция Janus kinase 2 (JAK2), экспрессия которой повышена в миелоидных клетках пациентов с ВН, приводит к фосфорилированию и активации различных факторов STAT (3, 5), что способствует повышенной экспансии незрелых миелоидных клеток, дифференцировка в зрелые гранулоциты при этом снижается. Устойчивая активация STAT5A была показана у пациентов с ВН [45].

Другой белок, принимающий участие в этом сигнальном пути, PTPN11, также известный как SHP2 индуцирует дефосфорилирование и, таким образом, активацию протеинкиназы Lyn, которая, связываясь с тирозинкиназой Syk, фосфорилирует и активирует специфический белок HCLS1. Предполагаемая роль этих белков - супрессия апоптоза или дополнительная активация STAT протеинов, что приводит к накоплению незрелых гранулоцитов (экспансии незрелых клеток миелоидной линии) [46, 47, 48]. Отмечено, что у пациентов с ВН - очень высокая экспрессия SHP2 [49].

Фактор LEF1 значительно снижен на миелоидных предшественниках у пациентов с ВН. LEF1 активирует гранулоцито-специфические транскрипционные белки CCAAT, (C/EBP), CCND1, MYC, а также антиапоптотический фактор IAP [39]. Экспрессия этих белков значительно снижена у пациентов с ВН в миелоидных предшественниках. Также снижена активность PI3K, AKT, HCLS1 (HAX1) белков [40, 46].

Терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомбинантным (рчГ-КСФ) активирует еще один экстренный путь гранулопоэза - никотинамидфосфорибозилтрансферазный путь (NAMPT). NAMPT превращает никотинамид в никотинамидадениндинуклеотид (NAD+), активируя NAD+ зависимые белки деацетилазы сиртуины (SIRT), которые, в свою очередь, активируют C/EBP белки, которые отвечают за гранулопоэз [50]. У пациентов с ВН - Г-КСФ активирует NAMPT и SIRT1 индуцированный гранулопоэз. [50]. Интересный факт, что никотинамид (витамин B3), субстрат NAMPT, способен увеличивать количество нейтрофилов у здоровых людей [50], область его применения в качестве терапии у пациентов с ТВН и ЦН до конца не определена.

Таким образом, нарушение регуляции передачи сигнала через рецепторы Г-КСФ, происходит вследствие снижения экспрессии эффекторных белков, что приводит к резкому снижению транскрипции генов, которые обеспечивают пролиферацию или дифференцировку клеток миелоидного ряда гемопоэза [40, 45, 47]. В результате отмечается уменьшение или отсутствие дифференцировки нейтрофилов (рисунок 2).

Рисунок 1. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующиеся Г-КСФ [4].