1.2. Этиология и патогенез

В патогенезе ЛГ выделяется четыре патофизиологических феномена:

1. вазоконстрикция;

2. редукция легочного сосудистого русла;

3. снижение эластичности легочных сосудов;

4. облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток) [1, 2].

Дисфункция эндотелия с нарушением баланса между вазоактивными медиаторами играет ключевую роль в развитии вышеуказанных процессов [5]. Освобождение хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция вазоактивных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ, трансформируя состояние легочного сосудистого русла из обычного антикоагулянтного состояния, за счет продукции простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена, в прокоагулянтное. В результате образуется порочный круг, когда повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к прогрессирующему ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации [1, 2]. Патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки и различные типы клеток фибробласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки [5, 6]. В плазме крови у больных с ЛГ повышены уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина [2, 6].

Группа 1 (легочная артериальная гипертензия): в патогенезе играют роль генетические, молекулярные и гормональные нарушения [6, 7]. Дисфункция эндотелия легочных сосудов рассматривается в качестве интегрального патофизиологического фактора. Независимо от вида инициирующего стимула возникают вазоконстрикция, ремоделирование и нарушение эластичности стенки легочных сосудов, а также тромбоз in situ [1, 2]. Процессы вазоконстрикции связаны с дисбалансом вазоактивных медиаторов и дисфункцией калиевых каналов в гладкомышечных клетках. При исследовании вазоактивных субстанций показана повышенная продукция тромбоксана и мощного вазоконстрикторного пептида эндотелиального происхождения с митогенными свойствами - эндотелина-1, дефицит вазодилататоров простациклина и оксида азота (NO), что обозначает терапевтические мишени для воздействия простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина и др. [1 - 3]. Ремоделирование легочных сосудов является результатом пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток, фибробластов. В адвентиции отмечается повышенная выработка внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. У больных ЛАГ обнаруживаются тромботические изменения в дистальных легочных артериях и артериолах, а также легочных артериях эластического типа [1, 2].

У большинства больных ЛАГ с семейным анамнезом (наследуемая ЛАГ) и у ряда больных со спорадическими случаями (идиопатическая ЛГ (ИЛГ) выявляется ассоциация с мутациями гена, кодирующего рецептор типа II к белку костного морфогенеза BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2) (2 хромосома), который участвует в контроле пролиферации сосудистых клеток [1, 7]. Характерно аутосомно-доминантное наследование с низкойпенетрацией, когда лишь в 20% случаев мутации приводит к манифестации заболевания. Гетерозиготные мутации BMPR2 выявляются у 75% пациентов с семейными формами ЛАГ и до 25% спорадических случаев. Низкая пенетрация указывает на то, что для развития заболевания необходимы дополнительные триггеры. Описаны полиморфизмы генов, кодирующих NO-синтазу, карбимилфосфатсинтазу, синтез переносчиков серотонина, а также другие стимулы, ответственные за контроль роста легочных сосудистых клеток [7]. У пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией (болезнь Ослера-Вебера-Рандю) описаны мутации генов рецепторов фактора некроза опухоли, активин-подобной киназы 1, эндоглина. При секвенировании экзома определены редкие гетерозиготные мутации в генах, кодирующих такие белки, как кавеолин 1 (CAV1) и элемент 3 подсемейства калиевого канала (KCNK3) [3].

Недавно установлена мутация гена, кодирующего эукариотический инициирующий 2-й фактор трансляции 4 (EIF2AK4), которая определяет изменение экспрессии генов в ответ на депривацию аминокислот. Би-аллельная мутация выявляется у всех больных с семейными формами легочной вено-окклюзионной болезни (ЛВОБ) и легочного капиллярного гемангиоматоза (ЛКГА) и 25% пациентов с гистологически подтвержденными спорадическими формами [3]. Основными патофизиологическими факторами развития ЛАГ при врожденных пороках сердца (ВПС) является увеличение кровотока и давления в легочных артериях (повреждение эндотелия, эндотелиальная дисфункция, запуск каскада биохимических реакций и ремоделирование легочных сосудов), высокое напряжение кислорода в легочных артериях (повреждение эндотелия), полицитемия с повышением вязкости крови (легочные микроэмболии), а также повышение давления в легочных венах (посткапиллярная ЛГ) [8]. Механизмы развития ЛАГ при пре- и посттрикуспидальных дефектах различаются. При нерестриктивных посттрикуспидальных дефектах (дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП), открытый артериальный проток (ОАП) и дефект аорто-легочной перегородки) высокая ЛАГ существует с рождения и вызвана массивным артериовенозным сбросом крови. Патологическое воздействие на легочные сосуды оказывают как легочная гиперволемия, так прямая передача давления из левых камер сердца [9]. Некоторые пациенты с некорригированными нерестриктивными посттрикуспидальными дефектами доживают до взрослого возраста. При этом, как правило, у них имеются тяжелые необратимые изменения легочных сосудов, с развитием синдрома Эйзенменгера. При рестриктивных посттрикуспидальных дефектах легочно-сосудистая болезнь у взрослых может носить обратимый характер, а устранение сброса крови сопровождаться нормализацией или снижением ДЛА.

Механизм развития ЛАГ при сложных ВПС, включающих пострикуспидальный сброс крови в качестве компонента порока (общий артериальный ствол, полная форма атриовентрикулярного канала и др.), в целом соответствует таковому при простых посттрикуспидальных дефектах. При цианотичных ВПС с ЛАГ (транспозиция магистральных сосудов, функционально единственный желудочек сердца и др.) легочно-сосудистая болезнь может усугубляться за счет микроэмболий, а при транспозиции магистральных сосудов - за счет повреждающего воздействия на легочные артерии насыщенной кислородом крови [10].

При претрикуспидальных дефектах (дефекты межпредсердной перегородки (ДМПП), частичная форма атриовентрикулярного канала и частичный аномальный дренаж легочных вен) патологическое воздействие на легочные сосуды оказывает исключительно гиперволемия, в то время как фактор прямой передачи высокого давления из левых камер сердца отсутствует. ЛАГ часто развивается позднее, нередко на третьем-четвертом десятилетии жизни, однако прогрессирование ЛАГ происходит соответственно усугублению легочно-сосудистой болезни. Устранение артериовенозного сброса крови при сохранении повышенного ЛСС может не привести к значимому снижению ДЛА [9].

Группа 2 (ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца): механизмы, ответственные за повышение ДЛАср. при ЛГ вследствие заболеваний левых отделов сердца или клапанного аппарата левых отделов сердца многочисленны и включают, прежде всего, пассивную обратную передачу повышенного давления (посткапиллярная ЛГ (таблица 1). Повышение ЛСС обусловлено увеличением вазомоторного тонуса легочной артерии и/или фиксированным структурным ремоделированием легочных артерий [11]. Патофизиологические механизмы развития ЛГ включают сосудосуживающие рефлексы вследствие активации рецепторов растяжения, локализованных в левом предсердии и легочных венах, дисфункцию эндотелия легочных артерий, которая может способствовать вазоконстрикции и пролиферации сосудистых клеток. До настоящего времени пока не установлено, какие факторы ответственны за развитие тяжелой ЛГ у ряда больных с развитием обструктивных изменений легочного сосудистого русла в отличие от обратимых - у других пациентов.

Группа 3 (ЛГ, ассоциированная с патологией легких и/или гипоксемией): основной причиной ЛГ при респираторных заболеваниях является артериальная гипоксемия. Альвеолярная гипоксия вызывает легочную вазоконстрикцию посредством прямых и непрямых механизмов. В последние годы активно обсуждается роли дисфункции эндотелия легочных сосудов при ЛГ различного генеза [56]. Дисфункция эндотелия легочных сосудов может быть связана не только с хронической гипоксемией, но и с воспалением [12, 57]. К другим структурным, факторам, ведущим к развитию ЛГ при респираторных заболеваниях, относятся сокращение площади капиллярного русла, сопровождающее деструкцию паренхимы легких, что характерно для эмфиземы и фиброза.

Группа 4 (хроническая тромбоэмболическая ЛГ): основой патобиологических процессов при ХТЭЛГ является формирование тромботических масс, не подвергшихся лизису, которые далее фиброзируются, что приводит к механической обструкции легочных артерий [13]. ТЭЛА или тромбозы in situ могут возникать вследствие нарушений в каскаде свертывания крови, в том числе дисфункции эндотелиальных клеток и тромбоцитов [2, 3]. Патология тромбоцитов и прокоагуляционные изменения могут играть потенциальную роль в формировании локальных тромбозов. В большинстве случаев остается неясным, являются ли тромбоз и дисфункция тромбоцитов причиной или следствием заболевания. Воспалительные инфильтраты, как правило, обнаруживаются в морфологическом материале, полученном при тромбэндартерэктомии. При изучении коагуляционных изменений волчаночный антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, антифосфолипидные антитела - у 20% больных [13]. У 39% пациентов ХТЭЛГ обнаруживается повышенный плазменный уровень фактора VIII. Нарушения фибринолиза не характерны. Обструктивные поражения в дистальных легочных артериях могут быть связаны с такими факторами, как напряжение сдвига, повышенное давление, процессы воспаления, высвобождение цитокинов и медиаторов, способствующих клеточной пролиферации. Обструкция легочных сосудов при ХТЭЛГ может быть не только эмболами, но и опухолями, инородными телами и др. [3].

Группа 5 (ЛГ неизвестного или смешанного генеза): часто патофизиологические особенности остаются неустановленными или выявляются множественные механизмы [3].

Таким образом, дисбаланс между тромботическими, митогенными, провоспалительными, вазоконстриктивными факторами и механизмами обратного действия - антикоагулянтными, антимитогенными, вазодилатирующими, способствует вазоконстрикции и тромбозам, пролиферативным и воспалительным изменениям в легочном микроциркуляторном русле. Развитие и прогрессирование патологических обструктивных процессов в легочных сосудах приводит к повышению ЛСС, перегрузке и декомпенсации правого желудочка (ПЖ) [1, 2]. Функция последнего определяет функциональную способность и прогноз больных ЛГ. Неясно, почему у некоторых больных ЛГ ПЖ способен длительно сохранять компенсацию, в то время как у других быстро развивается его декомпенсация, которая проявляется как истончение стенки, дилатация полости, уменьшение фракции выброса. ПЖ новорожденного лучше адаптируется к повышенному ЛСС, что может объяснить лучшую выживаемость при ЛАГ вследствие ВПС [1, 9].