Антагонисты рецепторов эндотелина

Эндотелин-1 (ЭТ-1) - это пептид эндотелиального происхождения, характеризующийся мощным вазоконтрикторным и митогенным свойствами в отношении гладкомышечных клеток. Активация системы эндотелина у больных ЛАГ показана при оценке его плазменных и тканевых концентраций. Это является обоснованием для применения АРЭ, блокирующих рецепторы типа A (ЭТА) или одновременно оба типа рецепторов - ЭТА и ЭТВ [1, 3, 37]. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции NO и простациклина. Однако при ЛАГ имеется очевидный дефицит ЭТВ-рецепторов в эндотелии [38]. С АРЭ проведено три крупных рандомизированных клинических исследования (РКИ). В настоящее время показано, что, несмотря на различия в активности по отношению к различным рецепторам, эффективность двойных и селективных АРЭ у больных с ЛАГ сравнима.

Амбризентан - несульфонамидный АРЭ, производное пропаноевой кислоты, селективный антагонист рецепторов ЭТА. Препарат исследовался в пилотном и двух плацебо-контролируемых В двух 12 недельных плацебо-контролируемых РКИ ARIES-1 (n = 202) и ARIES-2 (n = 192) изучалась эффективность и безопасность амбризентана, применяемого в различных дозовых режимах - 2,5 мг или 5 мг в ARIES-1; 5 мг или 10 мг в ARIES-2 [39]. В оба РКИ включались пациенты в возрасте старше 18 лет с ЛАГ различной этиологии (ИЛГ, ЛАГ вследствие приема аноректиков, ЛАГ-СЗСТ или ЛАГ-ВИЧ), при любом ФК. Однако большинство больных имели ФК II (ARIES-1: 32%; ARIES-2: 45%) или III (ARIES-1: 58%; ARIES-2: 52%), с небольшой долей ФК I (ARIES-1: 2,5%; ARIES-2: 1,5%) и IV (ARIES-1: 7%; ARIES-2: 2%). Средний плацебокорригированный прирост Д6МХ к 12-й неделе лечения (первичная конечная точка) в ARIES-1 составил +31 м (p = 0,008) и +51 м (p = 0,001) в группах лечения 5 мг и 10 мг соответственно; в ARIES-2 +32 м (p = 0,02) и +59 м (p = 0,001) в группах лечения 2,5 и 5 мг амбризентана соответственно. У 280 больных, завершивших 48 недель монотерапии амбризентаном, улучшение Д6МХ составило +39 м по сравнению с исходной. В 3-х группах различных дозовых режимов терапии прирост Д6МХ варьировался от +31 до +59 м.

В сравнении с плацебо амбризентан не влиял на риск развития фатального исхода или потребность в госпитализации. В РКИ ARIES1/2 частота фатальных исходов и потребности в госпитализации по причине прогрессирования ЛАГ существенно не различалась в группах амбризентана и плацебо [39].

- Амбризентан рекомендован для лечения больных ЛАГ для улучшения переносимости физической нагрузки, замедления прогрессирования клинических симптомов (таблица 9) [3].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств A) для пациентов ФК II - III.

Уровень убедительности рекомендаций IIb (Уровень достоверности доказательств C) для пациентов ФК IV

Комментарии: В РКИ эффективность препарата установлена у пациентов ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ с ФК II - III (ВОЗ). Рекомендованная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 10 мг. Частота нарушений функции печени составляет 0,8 до 3%, что требует ежемесячного контроля. На фоне терапии амбризентаном чаще по сравнению с другими АРЭ возникают периферические отеки [3].

Бозентан - АРЭ, блокирующий оба типа рецепторов, оценивался при ЛАГ (ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, синдром Эйзенменгера) в 6 РКИ (Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, EARLY, COMPASS-2). Он продемонстрировал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам и ФК, гемодинамические и эхокардиографические параметры, увеличивать время до развития клинического ухудшения у больных ЛАГ в сравнении с плацебо [1 - 3, 37, 38].

- Бозентан** рекомендован у больных с ИЛГ, ЛАГ на фоне СЗСТ, синдроме Эйзенменгера для улучшения переносимости физических нагрузок и замедления прогрессирования заболевания [3, 37 - 39].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств A) для пациентов ФК II - III.

Уровень убедительности рекомендаций IIb (Уровень достоверности доказательств C) для пациентов ФК IV (таблица 9).

- Рекомендуется назначение бозентана в стартовой дозе 62,5 мг дважды в сутки с последующим увеличением дозы до 125 мг два раза в день под тщательным ежемесячным контролем ферментов печени [1 - 3, 37 - 39].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств A)

Комментарии: В пилотном 12-недельном исследовании 351 у 32 пациентов с ИЛГ и ЛАГ-СЗСТ ФК III - IV плацебо-корригированный прирост Д6МХ в группе бозентана составил +76 м (95% ДИ, 12 - 139; p = 0,021) [39]. В РКИ BREATHE-1 213 пациентов с ИЛГ и ЛАГ-СЗСТ были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения 62,5 мг бозентана или плацебо два раза в день в течение 4 недель, затем соответственно 125 мг или 250 мг дважды в день в течение 12 недель. Бозентан в сравнении с плацебо обеспечивал прирост Д6МХ на 44 м (95% ДИ, 2167 м; p = 0,001). В РКИ BREATHE-5 у пациентов с синдромом Эйзенменгера ФК III бозентан в сравнении с плацебо в течение 16 недель обеспечивал снижение индекса ЛСС на -472,0 дин/сек/см⁵ (p = 0,04), ДЛАср. - на -5,5 мм рт.ст., p = 0,04) и повышал Д6МХ на +53,1 м (p = 0,008) [39]. В РКИ EARLY с применением бозентана у пациентов ЛАГ с ФК II (ВОЗ) (ИЛГ, наследуемая ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ-ВИЧ, ЛАГ-аноректики, ЛАГ-ВПС) отмечалось достоверное улучшение гемодинамики, увеличение времени до прогрессирования ЛАГ. При оценке гемодинамических параметров к 6 мес. лечения наблюдалось снижение ЛСС -22.6% (95% ДИ, -33.5 - 10.0), а также снижение риска клинического ухудшения -77% (p = 0.01) к 24 нед. Плацебо-корригированный прирост Д6МХ в группе бозентана составил +19 м (95% ДИ, -33, 6 - 10; p = 0,07).

- Рекомендуется ежемесячный контроль за уровнем трансаминаз в крови у больных ЛАГ на фоне терапии бозентаном [3, 39].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств A)

Комментарии: Побочные эффекты бозентана, выявленные в РКИ, включают нарушение функции печени с повышением уровня трансаминаз, периферические отеки, сердцебиение, боли в груди. Рекомендуется ежемесячный контроль за уровнем трансаминаз в крови у больных, получающих бозентан. Повышение уровня трансаминаз отмечается примерно у 10% больных дозозависимо и обратимо после уменьшения дозы или отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом воздействия бозентана на уровень печеночных ферментов является дозозависимая конкуренция с желчными солями, что приводит к их задержке в гепатоцитах [38, 39].

- Рекомендуется контроль уровней гемоглобина и гематокрита крови у больных ЛАГ, получающих бозентан [3].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств A)

Комментарии: У больных ЛГ бозентан может вызывать развитие анемии [3, 39].

- Мацитентан рекомендован у больных ЛАГ для предотвращения прогрессирования болезни (смерть, потребность в назначении парентеральных простаноидов, клиническое ухудшение ЛАГ (уменьшение Д6МХ, ухудшение клинической симптоматики, потребность в дополнительной ЛАГ-специфической терапии) (таблица 9) [3, 37 - 39].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств B) для пациентов ФК II - III.

Уровень убедительности рекомендаций IIb (Уровень достоверности доказательств C) для пациентов ФК IV

Комментарии: Мацитентан - двойной АРЭ, который изучался в длительном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании SERAPHIN для оценки влияния терапии на заболеваемость и смертность больных с ЛАГ [3, 40]. 742 больных, имеющие ИЛГ или наследуемую ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ, ЛАГ после хирургической коррекции ВПС-системно-легочных шунтов, ЛАГ-ВИЧ или вследствие приема лекарственных препаратов/токсинов, были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения мацитентана 3 мг (n = 250) и 10 мг (n = 242) или плацебо (n = 250) один раз в сутки в течение примерно 100 недель [39]. Комбинированной первичной конечной точкой явился период времени до развития первого клинического события, связанного с ухудшением течения ЛАГ (прогрессирование заболевания, инициация терапии парентеральными простаноидами, трансплантация легких, предсердная септостомия) или наступления фатального исхода. Прогрессирование ЛАГ устанавливалось при достижении совокупности трех критериев - снижение Д6МХ на 15% и более по сравнению с исходной величиной (результат подтверждался в двух тестах, проведенных в различные дни в течение 2-недельного периода), ухудшение клинической симптоматики ЛАГ (ухудшение ФК, появление признаков декомпенсации ПЖ без существенной динамики при применении пероральных диуретиков), потребность в дополнительной терапии. Применение мацитентана в дозах 3 мг (ОР 0,70 (97,5% ДИ, 0,52 - 0,96; p = 0,01) и 10 мг (ОР 0,55 (97,5% ДИ, 0,390,76; p = 0,001) в сравнении с плацебо способствовало снижению риска заболеваемости и смертности при ЛАГ на 30% и 45% соответственно [39]. Эффект терапии не зависел от того, получали ли больные исходно сопутствующую ЛАГ-специфическую терапию ИФДЭ5, пероральными или ингаляционными простаноидами. К 6 месяцу наблюдения в группе плацебо Д6МХ уменьшилась на 9,4 м, в группах лечения мацитентаном прирост дистанции составил +7,4 м при назначении дозы 3 мг (эффект терапии +16,8 м в сравнении с плацебо (97,5% ДИ, 2,7 - 3,4; p = 0,01) и +12,5 м при назначении 10 мг (эффект терапии +22,0 м в сравнении с плацебо 97,5% ДИ, 3,2 - 40,8; p = 0,008). ФК улучшился по сравнению с исходным к 6 месяцу лечения у 13% больных в группе плацебо, 20% - в группе мацитентана 3 мг (p = 0,04) и 22% - в группе 10 мг (p = 0,006). По сравнению с группой плацебо терапия мацитентаном вызывала достоверное снижение ЛСС и повышение СИ. Терапия мацитентаном характеризуется благоприятным профилем переносимости [40]. Частота более чем 3-кратного повышения трансаминаз и развития периферических отеков не различалась в группах лечения, что указывает на отсутствии гепатотоксичности препарата. При назначении мацитентана достоверно чаще в сравнении с плацебо отмечалась анемия. Снижение гемоглобина <= 8 г/дл наблюдалось у 4,3% больных, принимающих мацитентан 10 мг/сутки.

- У женщин, принимающих АРЭ, рекомендована адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта [1 - 3].

Уровень убедительности рекомендаций I (Уровень достоверности доказательств A)