3.3 Полихимиотерапия

- Рекомендуется полихимиотерапия (ПХТ) при злокачественных опухолях ЦНС [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: При опухолях ЦНС ПХТ выполняется после операции, на фоне облучения и после ЛТ.

Используются химиопрепараты, проникающие через ГЭБ:

- алкилирующие химиопрепараты (циклофосфамид**, ифосфамид**, тиотепа**, темозоламид**)

- производные нитрозомочевины (кармустин**, ломустин**, гидроксимочевина**)

- препараты платины (цисплатин**, карбоплатин**)

- антиметаболиты (метотрексат**, цитарабин**)

- винкалкалоиды (винкристин**, винбластин**)

- эпиподофилотоксины (этопозид**)

- ингибиторы топоизомеразы I (топотекан**, иринотекан**)

- гормоны (дексаметазон**, преднизолон**, гидрокортизон**)

Схемы и режимы ПХТ зависят от гистологического варианта опухоли.

Интратекальное/интравентрикулярное введение ХП рекомендовано у пациентов с эмбриональными опухолями младше 3-х лет, а также при лептоменингеальном распространении опухоли. Интратекальное введение осуществляется с помощью люмбальной пункции, интравентрикулярное введение проводится с помощью резервуара Оммайя. Такое введение ХП позволяет добиться их высокой концентрации в ликворе при введении низких доз.

Интратекально и интравентрикулярно вводятся метотрексат**, тиотепа**, цитарабин**. Дозы препаратов зависят от возраста пациентов. Интравентрикулярное введение химиопрепаратов возможно при имплантированном программированном вентрикулоперитонеальном шунте с возможностью его "виртуального выключения" - верхний уровень открытия клапана 400 мм H2O. При других видах шунтов эта опция исключена. В такой ситуации рекомендовано интратекальное введение химиопрепаратов с редукцией дозы до 50% от стандартной.

Интратекально и интравентрикулярно вводятся метотрексат**, тиотепа**, цитарабин**. Дозы препаратов зависят от возраста пациентов.

ВПХТ с поддержкой периферических стволовых клеток или костного мозга демонстрирует противоопухолевый эффект и рекомендована у пациентов младше 4 лет с первичными диссеминированными эмбриональными опухолями, а также с рецидивом эмбриональной опухоли, которые чувствительны к ПХТ.

Сопроводительная терапия при проведении ПХТ:

- Гипергидратация - инфузионная терапия 3000 мл/м²/сут

- Следует использовать маннит в ходе терапии карбоплатином и цисплатином для регуляции диуреза

- Противорвотные препараты

- Профилактика инфекций

При возникновении судорог, пареза кишечника после введения винкристина**, в проводимом курсе винкристин** отменить, при последующих - сократить дозу на 50%.

При возникновении парастезии, мышечной слабости или сильных болей в животе дозу винкристина** в следующее введение сократить до 50%, после купирования симптомов вводить в полном объеме.

Режимы высокодозной ПХТ:

- CTE:

Карбоплатин** 500 мг/м² внутривенно (в/в) 1 - 3 дни

Тиотепа** 300 мг/м² в/в 4 - 6 дни

Этопозид** 250 мг/м² в/в 4 - 6 дни

- TE:

Тиотепа** 300 мг/м² в/в 1 - 3 дни

Этопозид** 250 мг/м² в/в 1 - 3 дни

- TT:

Тиотепа** 200 мг/м² в/в 3 дня; через 4 недели

Тиотепа** 200 мг/м² в/в 3 дня

- CT:

Карбоплатин** 500 мг/м² в/в 1 - 3 дни

Тиотепа** 300 мг/м² в/в 4 - 6 дни

- Рекомендована установка центрального катетера, вводимого через периферическую вену или имплантация венозной порт-системы перед началом ПХТ [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

- Рекомендуется осмотр врачом - детским онкологом перед началом каждого курса ПХТ

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется поддерживающая ХТ при лечении пациентов с медуллобластомой старше 3-х лет [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: ХТ начинается не позднее 4 - 6 недель после окончания ЛТ. Режим ПХТ при лечении пациентов стандартной и высокой группы риска: ломустин** 75 мг/м² внутрь в первый день курса, винкристин** 1,5 мг/м² в/в стр. в 1, 7 и 14 дни курса, цисплатин** в дозе 70 мг/м² вводится в 1-й день курса на фоне инфузионной терапии. Такие циклы повторяются каждые 6 недель, пациенты получают 8 курсов ПХТ при условии восстановления кроветворения и удовлетворительном общем состоянии больного. Первый день каждого последующего цикла равен 42 дню каждого предыдущего.

- Рекомендована ПХТ при лечении пациентов с эпендимомами и анапластическими эпендимомами при наличии остаточной опухоли [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: винкристин** 1,5 мг/м² в/в стр. в 1 день курса, циклофосфамид** 800 мг/м² в/в в 1 - 3 дни курса, карбоплатин** 200 мг/м² в/в в 1 - 3 дни цикла на фоне инфузионной терапии, этопозид** 100 мг/м² в/в в 1 - 3 дни. Такие циклы повторяются каждые 3 недели. Пациенты получают 10 циклов ПХТ, при условии восстановления кроветворения и удовлетворительном общем состоянии больного.

- Рекомендована ПХТ при лечении пациентов с астроцитомами низкой степени злокачественности [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: карбоплатин** 550 мг/м² в/в 1 раз в 3 недели в течение 10 недель и винкристин** 1,5 мг/м² 1 раз в неделю. После 3-х недельного перерыва введение карбоплатина** повторяется каждые 4 недели, всего 3 введения. Винкристин** вводится параллельно с карбоплатином**. У пациентов с положительным ответом или стабилизацией болезни ПХТ продолжается до 79 недель каждые 6 недель, Винкристин** вводится в 1, 8 и 15 дни и карбоплатин** вводится в 1 день.

- Антибактериальная, противогрибковая и противовирусная профилактика не рекомендуется [3, 18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

- Рекомендована профилактика пневмоцистной пневмонии [3].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: Триметоприм** 20 мг/кг 3 дня подряд в неделю в течение всего периода ЛТ и ПХТ, прием прекращается спустя 1 месяц после окончания лечения.

- Рекомендовано определение уровня креатинина в сыворотке крови [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: При уровне креатинина в сыворотке крови выше нормы или клиренсе по эндогенному креатинину < 70 мл/мин рекомендуется отложить начало курса ПХТ на одну неделю. При отсутствии восстановления в последующем и клиренсе по эндогенному креатинину 50 - 69 мл/мин цисплатин** заменить на карбоплатин**. При клиренсе по эндогенному креатинину < 50 мл/мин препараты платины исключить.

- Рекомендовано назначение антибактериальной терапии при развитии фебрильной нейтропении [18].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a).

Комментарии: При неосложненной лихорадке неясной этиологии возможна монотерапия препаратом цефепим**. При наличии ознобов, выраженной тахикардии, органной дисфункции или гипотензии назначается комбинированная антибактериальная терапия двумя (+ амикацин**) или тремя препаратами (+ амикацин** + ванкомицин**). Пиперациллин** 250 - 300 мг/кг/сут в 3 - 4 приема, цефалоспорин 3 поколения + амикацин** 15 - 20 мг/кг, ванкомицин** 30 - 40 мг/кг.

При развитии распространенного грибкового стоматита показана системная терапия амфотерицином B** в дозе 1 мг/кг в течение 5 - 7 дней и полоскание с обезболивающими растворами.

При наличии респираторной симптоматики и очаговых изменений в легких рекомендуется назначить вориконазол** в сочетании с антимикотиком другого ряда. При идентификации возбудителя - коррекция антимикробной терапии в зависимости от чувствительности. При сохранении лихорадки в течение 72 - 96 час. назначается эмпирическая терапия каспофунгином.

При наличии клинических проявлений Herpes simplex необходимо назначить ацикловир** внутрь 200 мг 4 раза в сутки (с 8-часовым ночным промежутком) в течение 5 дней; либо ацикловир** 30 мг/кг в день в 3 введения внутривенно капельно в течение 5 - 7 дней.

- Рекомендовано назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ, например, ленограстим или филграстим) при уровне гранулоцитов 500 клеток и при наличии клинически или лабораторно доказанных инфекционных осложнениях.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1a) [6, 18].

Комментарии: Разовая доза Г-КСФ составляет 3 - 5 мкг/кг. Препарат вводится подкожно ежедневно до достижения уровня гранулоцитов 5 x 10⁹/л, отменяется одномоментно.

[1] Здесь и далее - разовая доза винкристина** не должна превышать 2 мг