1.2. Этиология и патогенез

Значительная часть случаев гиперэозинофилии имеет реактивный характер и сопровождает различные заболевания и патологические состояния, перечень которых представлен в Приложении Г1. Это поликлональный процесс, регулируемый эозинофилопоэтическими цитокинами, стимулирующими пролиферацию эозинофилов и их предшественников.

С развитием молекулярных методов исследования значительно расширились представления о природе ГЭС. В 2003 году у нескольких пациентов с ГЭС было подтверждено наличие слитного гена FIP1L1-PDGFRA как следствие интерстициальной делеции фрагмента длинного плеча хромосомы 4 (del 4(q12)) [1]. Выявление этого маркера стало основой установления диагноза клонального новообразования. Подтвердить наличие del 4(q12) при стандартном цитогенетическом исследовании невозможно в связи с ее небольшим размером, поэтому диагностика основывается на обнаружении экспрессии транскрипта методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или делеции фрагмента CHIC2 хромосомы 4 методом FISH. Среди всех клональных новообразований, протекающих с эозинофилией, PDGFR-позитивная нозологическая форма является наиболее частой [2 - 5].

Другой вариант клонального новообразования с эозинофилией связан с аномалией гена PDGFRB, кодирующего синтез -цепи рецептора к ростовому фактору, продуцируемому тромбоцитами/мегакариоцитами. Известно порядка 30 вариантов его вовлечения в различные транслокации, но в большинстве случаев встречается химерный ген ETV6-PDGFRB как следствие транслокации t(5; 12) (q31-33; p13). Эозинофилия при этом заболевании не всегда присутствует; напротив, может отмечаться моноцитоз, что иногда приводит к установлению диагноза "хронический миеломоноцитарный лейкоз" [2, 4, 5].

Еще одна нозологическая форма обусловлена структурными нарушениями гена FGFR1, кодирующего синтез рецептора ростового фактора фибробластов. Наиболее часто встречающиеся транслокации с участием этого гена - t(8; 13) (p11; q12), t(8; 9) (p11; q34), t(6; 8) (q27; p11). Развивается патология, описываемая в литературе как "стволовоклеточный лейкоз-лимфома". Процесс отличается крайне агрессивным течением с быстрой трансформацией в острый, чаще миелобластный, лейкоз [5]. Методов эффективного консервативного лечения FGFR1-позитивного новообразования в настоящее время нет. При диагностировании данной нозологии показан поиск HLA-совместимого донора и выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В последние годы ведутся исследования, направленные на создание ингибиторов тирозинкиназ, специфичных для этой патологии [6].

Следствием транслокации t(8; 9) (p22; p24) является образование слитного гена PCM1-JAK2. Заболевание обычно проявляется клинико-лабораторными признаками миелопролиферативного заболевания (МПЗ), миелодиспластического синдрома (МДС)/МПЗ, в 50 - 70% случаев, ассоциированного с эозинофилией и фиброзом костного мозга [7, 8]. Клиническое течение характеризуется агрессивностью с быстрой трансформацией в миелобластный (реже лимфобластный) вариант острого лейкоза. Описаны случаи заболевания, дебютировавшего как острый лейкоз - миелобластный (чаще) или лимфобластный.

По мере накопления данных об этих новых нозологиях выяснилось, что иногда МПЗ-эо может иметь смешанный фенотип с сочетанием миелопролиферативного процесса в костном мозге и лимфопролиферативного - в увеличенных лимфатических узлах, но при этом в обеих клеточных линиях обнаруживается единый молекулярный маркер, что дало основание рассматривать его как единый патологический процесс, в основе которого лежит генетическая мутация в полипотентной клетке-предшественнице. Данный феномен нашел отражение в названии нозологических форм, представленных в ВОЗ-классификации новообразований, протекающих с эозинофилией, 2016 года [9].

При выявлении других генетических аномалий (не включающих эти четыре гена), либо в случаях, когда хромосомные аберрации не обнаружены, но имеется повышение числа бластных клеток (более 2% в периферической крови и/или более 5% - в костном мозге), устанавливается диагноз "хронический эозинофильный лейкоз, никак иначе не определяемый" (Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified или CEL-NOS) [9].

Таким образом, для установления причины ГЭС требуется комплексная диагностика с использованием различных методов исследования. ГЭС как окончательный диагноз устанавливается методом исключения, и лишь констатирует факт наличия эозинофилии и поражения органов. При этом также предполагается либо реактивная, либо опухолевая (миелопролиферативная) природа синдрома. Так, если имеется симптомокомплекс, характерный для миелопролиферативного процесса (гепатоспленомегалия, миелоцитарный сдвиг в формуле крови, миелоидная гиперплазия в костном мозге), некоторые исследователи [1, 2, 10] рассматривают данный вариант ГЭС как миелопролиферативный. По нашему мнению, выделение миелопролиферативного варианта из группы ГЭС крайне важно для выбора терапевтических подходов.