3.2.2. Сенсибилизирующие средства

Сенсибилизирующие средства в терапии алкогольной зависимости до настоящего времени остаются препаратами выбора на этапе формирования ремиссии. Сенсибилизирующая терапия была внедрена в медицинскую практику в середине XX столетия с целью профилактики возобновления употребления алкоголя зависимыми больными. Суть сенсибилизирующей терапии основана на применении средств, резко повышающих чувствительность организма к спиртным напиткам. К ним относятся дисульфирам, цианамид, метронидазол и некоторые другие лекарственные средства (ЛС). Все они в той или иной мере создают физическую непереносимость алкоголя, связанную с нарушением его метаболизма и с появлением в крови токсичных продуктов его неполного распада, образующих "химическое препятствие" ("метаболическую блокаду") дальнейшему потреблению спиртного. В тех случаях, когда больной имеет внутреннюю установку на трезвость и внешний социальный контроль, при отсутствии противопоказаний, сенсибилизирующие ЛС оказывают существенную помощь для становления и поддержания ремиссии.

- Рекомендуется назначение дисульфирама [43, 44, 45, 46, 48, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии: Дисульфирам используется в мировой клинической практике уже более 60 лет [44 - 62]. Этот факт, хоть и опосредованно, но свидетельствует о том, что эффективность сенсибилизирующей терапии сложно подвергнуть каким-либо сомнениям. Воздержание от приема алкоголя является наиболее строгим критерием эффективности, однако и сокращение употребления алкоголя может также привести к снижению болезненности, связанной со злоупотреблением алкоголя.

Дисульфирам превращается в организме в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту, блокирующую ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в биотрансформации этанола [49]. К этим ферментам относится альдегиддегидрогеназа (АЛДГ), которая способствует превращению токсичного ацетальдегида в нетоксичные углекислый газ и воду. Поэтому при применении дисульфирама употребление этанола становится физически невозможным из-за возникновения крайне неприятных, угрожающих здоровью состояний, связанных с накоплением ацетальдегида. Таким образом, образуется "химическая защита", противодействующая дальнейшему приему спиртного. Через 5 - 10 минут после употребления алкоголя у больных, принимающих дисульфирам, появляется чувство жара, затем гиперемия лица и тела, вызванные расширением сосудов. Все это сопровождается пульсирующей головной болью, потливостью, сухостью во рту, тошнотой, рвотой, головокружением и слабостью. В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг (иногда меньше) дисульфирама [50]. Описаны случаи передозировки дисульфирама, проявляющейся делирием с выраженными галлюцинациями, тахикардией и гипертензией. После исчезновения симптомов больные, как правило, чувствуют истощение и засыпают, после чего полностью приходят в себя. Дисульфирам-алкогольная реакция длится от получаса до 2 часов. Продолжительность и выраженность симптомов зависит как от дозы дисульфирама, так и от количества потребленного алкоголя. Пороговый уровень алкоголя, достаточного для наступления реакции, эквивалентен приблизительно 7 мл 100% этилового спирта. Существуют данные, что для развития дисульфирам-алкогольной реакции достаточно 5 г алкоголя [51]. После приема дисульфирама повышенная чувствительность к этанолу сохраняется в течение 6 - 14 дней, в течение которых синтезируется достаточное количество новых молекул АЛДГ.

Дисульфирам назначается только после купирования алкогольного абстинентного синдрома, то есть необходимо проведение дезинтоксикационных мероприятий. Обычно препарат принимают по 250 мг/сутки по утрам, когда легче воздерживаться от употребления алкоголя. Если препарат вызывает сонливость, лучше принимать его на ночь. Наиболее безопасная и эффективная доза препарата не установлена. Дозы, превышающие 250 мг, вызывают тяжелые побочные эффекты. Назначение таких доз нецелесообразно. Дозы могут уменьшаться до 100 мг, если побочные эффекты не позволяют использовать более высокие дозы. После того как доза подобрана, необходимо строго соблюдать режим приема препарата. Каждые 3 - 6 месяцев следует проводить общий анализ крови и оценивать функцию печени. Поскольку дисульфирам обладает тератогенным эффектом, его не следует назначать беременным женщинам [49].

Результаты крупных многоцентровых и рандомизированных контролируемых исследований указали на ограниченную "полезность" дисульфирама, связанную с несоблюдением комплайенса больными. И только осуществление контроля за приемом препарата и психотерапевтическое воздействие позволяют в значительной степени повысить эффективность терапии [45, 52, 53, 54]. С целью улучшить соблюдение режима терапии (комплайенса) была разработана форма имплант дисульфирама. Однако имплантаты не привели к желаемым результатам во многом из-за неспособности поддерживать адекватную постоянную дозировку дисульфирама в организме [54, 55, 56, 57].

- Рекомендуется назначение цианамида в качестве альтернативы терапии дисульфирамом [63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Цианамид также относится к ЛС, механизм действия которых связан с блокадой АЛДГ. По данным сравнительных исследований, цианамид имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению с дисульфирамом.

Цианамид назначают в дозе от 12 до 24 капель (36 - 75 мг) в день. Цианамид более специфический препарат по механизму действия, так как влияет только на ацетальдегиддегидрогеназу (дисульфирам, помимо этого механизма, еще блокирует - ). Курс лечения длительный - 3 - 6 месяцев и более.

- Рекомендуется назначение метронидазола в качестве альтернативы терапии дисульфирамом [1, 7, 8, 9, 10, 72, 73].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: Метронидазол, также используемый в качестве средства "сенсибилизации" к алкоголю, менее токсичен, чем дисульфирам, и потому не требует особых предосторожностей. Его назначают по 0,75 г 3 раза в день в течение 2 - 3 недель.