Оценка мутагенных примесей с установленной канцерогенностью (класс 1 в таблице 1)

43. При наличии достаточных данных о канцерогенности для расчета допустимого поступления взамен применения подхода, основанного на пороге токсикологической угрозы, следует прибегнуть к оценке рисков, специфичных для конкретного химического соединения. Специфичное для химического соединения допустимое поступление известного мутагенного канцерогена можно по умолчанию рассчитать, основываясь на канцерогенной активности и линейной экстраполяции.

44. Путем линейной экстраполяции можно рассчитать специфичное для химического соединения допустимое поступление в организм человека, основанное на определении величины ТД₅₀, установленной при оценке канцерогенной активности этого соединения у грызунов. Линейная экстраполяция до вероятности 1 случай на 100 000 (то есть использованный допустимый уровень пожизненного риска) достигается простым делением значения ТД₅₀ на 50 000. Эта процедура аналогична вычислению порога токсикологической угрозы.

Пример расчета для этиленоксида.

Значение ТД₅₀ для этиленоксида согласно базе данных канцерогенной активности составляет 21,3 мг/кг массы тела в сутки (крысы) и 63,7 мг/кг массы тела в сутки (мыши). Для расчета допустимого поступления этиленоксида в организм человека использовано меньшее (то есть более консервативное) значение, установленное для крыс.

Для расчета дозы, вызывающей образование опухоли у 1 животного из 100 000, необходимо поделить значение ТД₅₀ на 50 000:

Для расчета общей суточной дозы для человека следует пересчитать на массу тела человека:

Следовательно, ежедневное пожизненное поступление 21,3 мкг этиленоксида будет соответствовать теоретическому канцерогенному риску, равному 10^-5 (1 случай на 100 000) и будет допустимым поступлением при его наличии в виде примеси в составе лекарственного вещества.

В качестве альтернативы допускается применение других устоявшихся методик оценки рисков (например, методики оценки риска для проведения расчета приемлемого поступления мутагенных соединений, используемые международными организациями по контролю безопасности химических соединений, или использование установленных этими организациями значений приемлемого поступления мутагенных соединений).

Опубликованные данные по установленным пределам воздействия для оценки канцерогенного риска могут быть использованы в качестве альтернативы применению наиболее консервативного значения ТД₅₀, полученного на основании исследований канцерогенности на грызунах, независимо от значимости уровня таких пределов воздействия для человека. При использовании результатов токсикологической оценки на животных в качестве отправной точки для линейной экстраполяции канцерогенного риска у человека, в целях первичного выявления результатов с наибольшей значимостью (в зависимости от вида животного, органа-мишени и т.д.) следует провести детальную экспертную токсикологическую оценку имеющихся данных о канцерогенности. В целях улучшения результатов прогнозирования, исходя из формы кривой зависимости "доза - эффект", в качестве исходного численного показателя канцерогенной активности примеси вместо значений ТД₅₀ допускается использовать контрольную дозу (в качестве контрольной дозы может использоваться нижний 10% доверительный уровень (BMDL₁₀), соответствующий наименьшей дозе, которая с вероятностью 95% приведет к развитию онкологического заболевания у крыс с частотой не более чем 10%). В таком случае линейная экстраполяция этой дозы на дозу у человека, вызывающую вероятность развития онкологического заболевания с частотой 1 случай на 100 000 (то есть, соответствующей допустимому пожизненному уровню риска), достигается простым делением значения нижнего доверительного уровня (BMDL₁₀) на 10 000.

Специфичное для конкретного химического соединения допустимое поступление мутагенных примесей допускается рассчитывать на основании значений токсикологических порогов для таких соединений, указанных в документах принятых международными организациями, занимающимися вопросами безопасности химических соединений (технические доклады Всемирной организации здравоохранения, Программа оценки канцерогенного риска в рамках Международной программы химической безопасности (МПХБ) и т.д.), при этом следует использовать пожизненный уровень риска, соответствующий величине 10^-5 (1 случай на 100 000). Используемый при таком методе оценки токсикологический порог должен основываться на последних научных данных и (или) методологии оценки токсикологических порогов.

45. В отношении примесей сходной химической структуры допускается проводить определение допустимого поступления одного вида примесей на основании токсикологических пределов поступления установленных для другого химически родственного вида канцерогенных примесей (специфичное для определенного класса допустимое поступление) при условии, что имеются научное обоснование химической схожести примесей и данные, обосновывающие возможность применения такого подхода.

46. В отношении мутагенных примесей (при отсутствии данных об их канцерогенности) допускается применять методику расчета класс-специфичного поступления, описанную в пункте 45 настоящего Руководства, при условии, что химическое строение мутагенных примесей идентично химическому строению какого-либо из известных классов канцерогенных соединений. Например, известную канцерогенную активность производных полифункциональных алкилхлоридов можно использовать для обоснования расчета безопасного допустимого поступления примесей производных монофункциональных алкилхлоридов (примесей группы алкилхлоридов), образующихся в процессе синтеза лекарственных веществ. Монофункциональные алкилхлоридные соединения являются слабыми канцерогенами по сравнению с производными полифункциональных алкилхлоридов, для которых величина ТД₅₀ находится в диапазоне от 36 до 1 810 мг/кг/сут. Данная величина для полифункциональных алкилхлоридов установлена на основе данных, полученных при изучении 15 тест-объектов из соединений данной группы, за исключением эпихлорогидрина, относящегося к бифункциональным алкилхлоридам с 2 полностью различающимися функциональными группами). Таким образом, значение ТД₅₀ равное 36 мг/кг/сут допустимо использовать в качестве очень консервативной оценки класс-специфичной референтной точки канцерогенной активности для расчета допустимого поступления монофункциональных алкилхлоридов. Этот уровень канцерогенной активности, по меньшей мере в 10 раз ниже, чем значение верхней границы диапазона ТД₅₀ равной 1,25 мкг/кг/сут, и не превышает базовый пожизненный порог токсикологической угрозы (1,5 мкг/сут). Следовательно, это значение позволяет обосновать пожизненное и менее чем пожизненное ежедневное поступление монофункциональных алкилхлоридов в количестве которое в 10 раз меньше, чем базовый пожизненный порог токсикологической угрозы.